利奈唑胺治疗耐药革兰阳性球菌所致医院获得性肺炎1例

谢譞明，沈瑶，戴维，施文娟

复旦大学附属中山医院全科，上海 200032

革兰阳性球菌是社区及医院获得性感染的重要致病菌，其中金黄色葡萄球菌是医院获得性肺炎最常见的致病菌，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcusaureus，MRSA)感染呈逐年上升趋势。MRSA引起的医院获得性肺炎导致高健康成本、高发病率、高病死率(40%～60%)[1]，加上耐药的出现，治疗愈加困难。利奈唑胺对各种革兰阳性球菌，包括葡萄球菌、链球菌、肠球菌等多重耐药菌[2]均有抗菌活性，给临床治疗提供了新的选择。

1 病例

患者，男性，45岁。2011年5月胃镜检查窥见食管距门齿41 cm处有一不规则隆起，大小约3.0 cm×3.0 cm，表面粗糙糜烂，边界欠清，病变质地脆，接触易出血，食管管腔狭窄。病理示：腺癌，Ⅱ～Ⅲ级，累及鳞状上皮下。随后彩超示：肝右叶实质占位，考虑转移性肿瘤可能。活检病理示：转移源性可能性大。行肝活检射频消融毁损术，后行两次全身化疗，方案为表柔比星+奥沙利铂+卡培他滨。患者无明显骨髓抑制。2011年7月再次行胃镜检查，示贲门部后侧壁有凹陷性病变，大小约1.5 cm×3.0 cm，表面糜烂，覆污秽苔，边界不清，质地较脆，活检易出血。病理示：(贲门)腺癌，中度分化。既往有慢性乙型肝炎病史20余年，肝功能正常，未予抗病毒治疗。

患者于2011年7月21日全身麻醉下行贲门癌切除+胃食管吻合术，术后于吻合口上方和左方放置引流，并予鼻饲营养。术后第1天即出现发热，体温最高39.0 ℃，伴轻度畏寒，咳嗽咳痰。血常规示： 血红蛋白101 g/L，血小板163×109/L，白细胞11.58×109/L，中性粒细胞91.3%。胸部X线片显示正常。应用头孢匹胺2.0 g，每日2次，2 d，体温无下降。于7月23日改为哌拉西林/他唑巴坦4.5 g，每8 h 1次，11 d，仍无改善，体温波动于37.0～39.0 ℃，24 h波动>1 ℃。期间查血常规，结果均无明显改善。痰培养未见真菌。7月28日胸部CT示：右肺中叶及两下肺散在浸润性病灶，左侧胸腔少量积液(图1)。8月1日复查血常规示：血红蛋白79 g/L，血小板271×109/L，白细胞10.63×109/L，中性粒细胞82.2%。加用替考拉宁0.4 g，每12 h 1次，3次后改为每日0.4 g，共11 d，仍然无效。8月3日患者反复出现水样泻、乏力等症状，体温最高达39.4 ℃，粪便常规及粪便培养均未见阳性结果，因患者拒绝未做血常规及血培养检查。将哌拉西林/他唑巴坦改为亚胺培南-西司他丁1.0 g， 每8 h 1次，6 d，同时予白蛋白、胸腺肽、丙种球蛋白免疫支持治疗。患者体温有所改善，波动于36.0～37.4 ℃。8月8日复查胸部CT示：两肺下叶炎症，与前次胸部CT比较未见改善(图2)。8月9日患者再次出现高热，体温达38.0 ℃。血常规示：血红蛋白87 g/L，血小板277×109/L，白细胞 4.55×109/L，中性粒细胞70.9%。血培养、痰培养均阴性。拔除颈静脉导管，管尖细菌培养阴性。 8月10日粪便培养见少量真菌孢子，血G试验阳性(1,3-β-D-葡聚糖79.9 pg/ml)。停用亚胺培南-西司他丁，加用卡泊芬净50 mg/d(首剂70 mg)治疗。卡泊芬净治疗7 d，患者仍精神疲乏，且反复发热，波动范围大，多在正常水平以上。8月14日患者拔除腹部引流管。8月15日复查胸部CT示：两下肺炎症，未见改善(图3)。血G试验转为阴性(1,3-β-D-葡聚糖<5 pg/ml)，期间多次查血常规示白细胞进行性降低，予停用卡泊芬净。8月17日血常规示：血红蛋白84 g/L，血小板 79×109/L，白细胞2.77×109/L，中性粒细胞61.4%，并伴巨核系、红系下降，血小板最低至55 g/L，血红蛋白至77 g/L。D-二聚体18.64 ng/L，1，6-二磷酸果糖(fructose-1,6-diphosphate，FDP)32.6 ng/L。血培养均为阴性。考虑到患者长期发热，使用吲哚美辛栓(消炎痛栓)治疗，不能完全除外吲哚美辛的不良反应，更需警惕弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)，故予低分子肝素抗凝，同时予重组人粒细胞刺激因子、人促红细胞生成素等治疗。考虑前阶段治疗主要覆盖革兰阴性杆菌，虽曾使用过针对耐药革兰阳性球菌的替考拉宁，但可能由于该药游离浓度低、组织穿透力弱，未见效。8月17日经会诊决定加用利奈唑胺治疗。当天加用利奈唑胺600 mg，每日2次静脉点滴，并输注白蛋白、静脉丙种球蛋白、少浆血、血小板加强支持治疗，予重组人粒细胞刺激因子、人促红细胞生成素、铁剂、制酸剂对症治疗，未使用激素。用药当天下午体温即转平，咳嗽、咳痰症状好转。随访2周均未出现发热。8月29日胸部CT示：炎症较前明显吸收，改利奈唑胺600 mg每日2次口服(图4)，未再发热。8月31日血常规示：血红蛋白86 g/L，血小板113×109/L，白细胞12.32×109/L，中性粒细胞85.5%，予出院，嘱定期来院随访。

图1 患者7月28日手术后胸部CT影像Fig.1 Chest CT on July 28th

图2 患者8月8日胸部CT影像Fig.2 Chest CT on August 8th

该患者治疗过程详见图5。

Disease progressed.

Disease improved after use of linezolid.

图5 抗菌治疗和病情变化Fig.5 Therapeutic procedure

2 讨论

2.1 临床经验性抗菌治疗的思路

本病例为晚期胃癌患者，坚决要求手术，乃在全身麻醉下做了姑息性手术。术后持续发热，伴呼吸道症状，CT示右肺中叶及两下肺散在浸润性病灶，医院获得性肺炎诊断明确，但一直没有取得病原学依据。虽病程中血G试验阳性，但抗真菌治疗无效。根据医院获得性肺炎病原学分布以革兰阴性杆菌最常见，故经验性抗菌治疗以抗革兰阴性杆菌为主，一度联合抗耐药革兰阳性球菌药物替考拉宁治疗，仍无效。但患者存在严重免疫损害，有明确的吸入性感染途径(全身麻醉、留置鼻胃管)，充分抗革兰阴性杆菌治疗无效，故临床上考虑耐药革兰阳性球菌最为可能，主要是MRSA，因为耐药凝固酶阴性葡萄球菌和肠球菌很少导致肺炎。据此，决定选择新的抗耐药革兰阳性球菌药物利奈唑胺，迅速取得疗效。

2.2 利奈唑胺的药理学特点和临床应用

长期以来，糖肽类抗生素如万古霉素是治疗MRSA感染的最主要药物，自1997年日本报道从临床分离出对万古霉素敏感性降低的金黄色葡萄球菌[4]，关于耐万古霉素细菌已有多篇报道。国内尚未证实有耐万古霉素的MRSA，但已有MRSA对万古霉素的敏感性逐年降低的报道[5]。近来对其疗效发生疑问，其中涉及杀菌作用慢、严重肾毒性、出现耐药株和可能的“最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration，MIC)漂移”、组织穿透力低(在肺上皮细胞衬液中穿透率仅为利奈唑胺的1/30)等[6,7]，表明其今后可能不再作为治疗革兰阳性菌所致肺部感染的一线抗生素药物[8]。替考拉宁是另一种治疗MRSA的糖肽类药物，疗效与万古霉素相似，优点是不良反应显著减少，不足之处是血浆蛋白结合率高达90%，治疗初期不易达到有效游离药物浓度，需给予较高负荷剂量，6～9 mg/kg，每12 h 1次，3～4次；继之400 mg，每日1次[9]。

利奈唑胺在支气管黏膜、肺泡巨噬细胞、肺泡上皮衬液中浓度显著高于糖肽类，故肺部感染时可作为治疗首选用药[8,10]。一项采用双盲法研究160例利奈唑胺或万古霉素治疗MRSA所致医院获得性肺炎的回顾性分析显示，利奈唑胺与万古霉素相比，在治疗MRSA所致社区获得性肺炎中表现出更好的生存率(80%vs. 63.5%，P=0.03)和临床治愈率(59%vs. 35.5%，P<0.01)[11]。最近发表的MRSA肺炎的多中心、前瞻性、随机双盲对照研究进一步证实，利奈唑胺治疗的成功率(58%)显著高于万古霉素(47%)[12]，这也是第1项关于MRSA所致医院获得性感染的随机对照试验。本例仅是个案的治疗经验，但在一定意义上验证了利奈唑胺的确凿疗效。

利奈唑胺不良反应的总体发生率与对照药相似，但肝脏生化功能异常、乳酸酸中毒、神经病变、5-羟色胺综合征，包括最严重的不良反应——骨髓抑制(血小板下降更多见)[13]等需特别重视和监测。

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