乳腺癌早期骨和内脏转移的预测因素

耿 彪，赵文英

(皖南医学院附属弋矶山医院 肿瘤内科，安徽 芜湖 241001)

乳腺癌患者在发病5年后多半发生远处转移，其中约有10%～15%在发病的2年内发生远处转移，这些患者的5年生存率仅有21%[1]。远处转移是乳腺癌患者复发和死亡的最主要原因。本文探讨乳腺癌早期转移的相关因素，以期为某些患者实施更加积极的治疗措施。

1 对象与方法

1.1 临床资料 收集2008年1月～2014年1月我院肿瘤内科和甲乳外科收治的、经病理组织学确诊的乳腺癌患者的临床资料。入选标准:患者需接受相应的局部治疗包括改良根治术和保乳手术，保乳手术患者术后均行放疗，其他患者接受放疗的指针主要包括：①肿瘤最大径≥5 cm或肿瘤侵及乳腺皮肤、胸壁；②腋窝淋巴结转移≥4个。系统治疗包括术后辅助化疗和内分泌治疗(绝经前患者给予枸橼酸他莫昔芬，绝经后患者给予来曲唑)。排除标准：没有完成相应治疗的患者；就诊时已有远处转移的患者；原位癌；炎性乳腺癌；非腺癌；男性乳腺癌。早期骨转移通过骨扫描发现的病灶经X片/CT/MRI等影像学检查进一步确认。早期内脏转移主要通过脑、胸、腹部CT/MRI等影像学检查确诊，其中胸膜转移者的确定标准为胸水中找到腺癌细胞。乳腺癌TNM分期严格按照AJCC(第7版)标准[2]。ER、PR阳性标准：免疫组化显示，细胞质或细胞膜超过10%肿瘤细胞表达激素受体标记，则属阳性。HER-2阳性标准：免疫组化染色0或1个(+)为阴性，3个(+)为阳性，2个(+)者用荧光原位杂交进行验证基因拷贝数扩增，则认定为阳性，否则为阴性。根据激素受体状态和HER-2表达及Ki-67的表达将乳腺癌进行分子分型，其中三阴性乳腺癌(TNBC)定义为ER、PR、HER-2均(-)，其余4种分子类型归为其他类型乳腺癌组。乳腺癌早期转移定义为从病理诊断为乳腺癌开始计算到发生远处转移的时间小于24个月。

1.2 统计方法 采用SPSS 19.0统计软件，计数资料的比较采用χ2检验，所有检验均为双侧检验，取P<0.05有统计学意义。

2 结果

2.1 患者的一般资料 384例乳腺癌患者中，95例(24.7%)患者发生骨转移。64例(16.7%)患者发生内脏转移，其中24例(37.5%)转移至肝脏，20例(31.2%)转移至肺，11例(17.2%)转移至脑，9例(14.1%)转移至胸膜。58例(15.1%)患者发生骨和内脏同时转移。167例(43.5%)患者无早期转移。中位转移时间为16个月，最短转移时间为治疗后5个月。

2.2 骨转移组和内脏转移组及骨和内脏同时转移组与无转移组的比较 从表1、2可以看出，乳腺癌早期骨和内脏转移与年龄、绝经状态、原发肿瘤大小、淋巴结转移、脉管癌栓、ER状态、PR状态、HER-2表达、肿瘤分子分型有关(P均<0.05)，而与病理类型、组织学分级无明显相关性(P均>0.05)。95例骨转移患者中有44例(46.3%)为TNBC。64例内脏转移患者中有27例(42.2%)为TNBC。58例骨和内脏同时转移患者中有21例(36.2%)为TNBC。

表1 乳腺癌转移组与无转移组临床病理特征的比较(例)

表2 乳腺癌转移组与无转移组临床病理特征的比较(例)

3 讨论

乳腺癌是一种复杂的高度异质性疾病[3]。随着对乳腺癌异质性的不断认识，乳腺癌的治疗经历了从最开始仅根据肿瘤的TNM分期来选择辅助治疗方案到之后根据ER、PR、HER-2的表达而综合制定治疗方案。但研究发现即使患者的临床分期和分子分型相同，对治疗的反应不尽相同，其预后也存在较大差异，故探讨乳腺癌早期骨和内脏转移的相关因素，对判断患者的预后具有重要的临床意义。

目前认为乳腺癌转移分为两个时期，早期肿瘤细胞通过淋巴管发生局部转移，肿瘤发展后期通过微血管发生远处转移[4]。Rosa等[1]回顾性分析了215例乳腺癌早期转移与临床病理特征的关系，发现原发肿瘤大小、淋巴结转移、激素受体状态与早期转移相关，但与HER-2表达无明显相关性。同时另一项大样本回顾性分析表明HER-2表达是乳腺癌患者早期转移复发的危险因素之一[5]。而我们的研究发现乳腺癌早期骨转移和内脏转移主要与年龄、绝经状态、原发肿瘤大小、淋巴结转移、激素受体状态及HER-2的表达相关，造成这种差异的原因可能与我们统计分析的样本含量有关，也可能与基础治疗方案不同有关。Rosa等[1]的研究中还分析了伴脉管癌栓者与早期发生骨转移的相关性，分析认为椎静脉丛引流胸壁及其周围组织的血液，促使肿瘤细胞通过椎静脉丛扩散从而形成骨转移。Kennecke等[6]的研究表明，ER阴性的乳腺癌患者5年内发生转移的可能性明显高于ER阳性患者。本研究中骨转移组，内脏转移组，骨和内脏同时转移组ER阴性、PR阴性均为乳腺癌患者早期骨和内脏转移的危险因素，提示激素受体状态与乳腺癌早期的转移密切相关，与文献报道相似。Morrison等[7]的一项有关浸润性乳腺癌患者的肿瘤生物标志物表达与年龄及分子亚型的相关性研究显示，年轻患者TNBC的比例高于年龄较大的患者，而Dawood等[8]的研究认为TNBC易发生早期内脏转移。我们的研究表明年龄小于40岁的年轻患者或绝经前的患者较易发生内脏转移，与文献报道相符。BIG1-98试验[9]是一项关于激素受体阳性乳腺癌的绝经后妇女早期复发的预测因素的大型研究。该研究结果表明转移淋巴结数目≥4枚的患者5年内发生转移的风险明显高于转移数目1～3枚的患者(HR=2.79，95%CI：2.1～3.7，P<0.001)或无腋窝淋巴结转移的患者(HR=4.81，95%CI：3.5～6.6，P<0.001)，而转移淋巴结数1～3枚的患者5年内发生转移的风险同样高于无淋巴结转移患者(HR=1.73，95%CI：1.3～2.4，P<0.001)，提示淋巴结转移的数目越多，患者发生早期转移的风险就越大。本研究中，三个转移组中淋巴结转移均与早期转移有明显的相关性，提示淋巴结转移是患者早期骨和内脏转移的危险因素之一。与文献报道结果相符。TNBC通常分化较差、异倍体多见、增殖指数较高、对内分泌治疗反应较差，这些因素综合作用可能是导致TNBC总体治疗效果不尽如人意的主要原因[10]。Hines等[11]的研究认为，TNBC的肿瘤体积通常较大，有72%的患者发病时肿瘤大小≥T2，而且有56%的TNBC患者发病时已有早期淋巴结转移。在本研究中，发生早期骨转移的患者中有46.3%为TNBC，发生早期内脏转移的患者中有42.2%为TNBC，发生早期骨和内脏同时转移的患者中有37.9%为TNBC，提示三阴性乳腺癌具有较强的早期转移能力。

总之，我们的研究表明，乳腺癌的早期转移与原发肿瘤大小、淋巴结转移、激素受体状态、HER-2的表达密切相关。其中伴脉管癌栓患者较易发生骨转移，年轻患者及绝经前患者较易发生内脏转移，TNBC具有较强的早期转移能力。早期发现，及时干预，将使更多患者获益，具有重要的临床意义。

【参考文献】

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