环磷酰胺治疗系统性红斑狼疮的卵巢毒性及防治

林 琦 魏蔚霞 王庆文 吴倩羽 蔡月明 曾沛英 吴瑞芳

1.北京大学深圳医院风湿免疫科，广东 深圳 518036；2.北京大学深圳医院妇产科，广东 深圳 518036

系统性红斑狼疮（SLE）是一种慢性多系统损害的自身免疫性疾病，以炎症反应和血管异常为主要病理改变，血清存在包括抗核抗体在内的多种自身抗体。SLE的患病人群尤其以20～40岁的育龄女性多见[1]。目前对重症SLE的治疗，环磷酰胺（CTX）与激素联合治疗能有效地诱导疾病缓解，阻止和逆转病变的发展，改善远期预后[2]。然而SLE患者接受CTX治疗后，50%以上患者出现卵巢早衰（POF）；随着SLE临床缓解率的提高，这类人群面临着卵巢功能衰退、不孕不育等问题，严重影响了患者生活质量及家庭幸福。因此，使用CTX时加强对女性SLE患者卵巢功能的保护极其重要。本文通过总结今年来国内外相关文献，阐述CTX治疗SLE的卵巢毒性及防治情况。

1 CTX治疗SLE的临床应用及其卵巢毒性

CTX是一种烷化剂，为细胞周期非特异性细胞毒药物，但对G2期作用更强；常用于肿瘤化疗、重症SLE及其他自身免疫性疾病的治疗。研究表明CTX对性腺的抑制与其累积剂量相关。CTX最低导致性腺毒性的累积剂量：在青春期前女性为400 mg/kg，育龄期女性为200～300 mg/kg。文献报道[3-5]，SLE患者接受CTX治疗后，半数以上患者出现POF，其中 30岁以上者为 100%，20～30岁者为50%，20岁以下者为13%。卵巢功能损害表现为：女性在青春期前可能伴随初潮推迟或闭经，以及女性第二性征发育的迟滞；青春期女性可能出现月经稀发、量少，以及POF，导致其提早出现月经紊乱、难受孕、绝经提前或出现骨质疏松、盗汗、潮热等及泌尿及心血管系统的围绝经期症状，且女性动脉粥样硬化可能因POF而提早出现。此外，应警惕CTX致畸风险，育龄期妇女在用药期间及停药3个月内需避孕[6]。

2 CTX导致卵巢功能损伤的机制

CTX作为化疗中的烷化剂最易致卵巢受损，其主要因为其细胞非周期性作用，对成熟卵母细胞及原始卵泡的前颗粒细胞均起作用，导致最后可能出现POF[6-7]。卵巢功能障碍最直接表现为卵泡数量减少，间接表现为基础雌二醇（E2）及基础卵泡刺激素（FSH）水平的变化；病理表现为卵泡减少至缺失，甚至出现卵巢组织纤维化。

3 CTX治疗SLE中卵巢功能的保护研究

在预防CTX损伤SLE卵巢功能的研究方面，目前研究出的方法有卵母细胞的冷冻保存、胚胎的冷冻保存、卵巢组织的冷冻保存、卵巢移植、GnRH类似物的应用、口服避孕药等，每种方法各有优缺点且适用范围不同[9]。

3.1 冷冻保存技术对卵巢的保护

目前卵巢保护中较广泛应用的冷冻保存辅助生殖技术有卵母细胞冻存、胚胎冷冻、卵巢组织冻存等。卵母细胞冻存可为无性伴侣女性、育龄期妇女、推迟生育或无法选择胚胎冻存的女性提供一个选择，但成熟卵母细胞冷冻存活率较低[10]。胚胎冷冻是目前临床较常用，同时也是唯一目前北美生殖医学委员会认可临床开展的辅助生殖技术[11]。胚胎冷冻存活率为35%～90%，所统计的妊娠率高于60%[12]。但是采取上述措施前均需几周至几个月时间通过超促排卵方式获取卵母细胞，可能引起患者体内雌激素水平升高而导致SLE原发病加重，延误治疗时机。而在不需要促排卵的前提下，通过治疗前冷冻卵巢组织而保存卵泡，病情缓解后行自体卵巢移植亦能减少卵巢过度刺激综合征，省时、经济。但卵巢组织冷冻保存-自体移植存在手术风险的安全性及伦理问题仍亟需解决。

3.2 促性腺激素释放激素（GnRH）类似物对卵巢的保护

由下丘脑脉弓状核神经细胞分泌、并能与垂体前叶的GnRH受体结合后调节促性腺激素的合成与分泌的激素即为GnRH类似物；而GnRH激动剂（GnRH-a）和GnRH拮抗剂（GnRH antagonist，GnRH-A）为人工合成的 GnRH 类似物。

GnRH-a是通过抑制垂体分泌FSH/黄体生成素（LH）而使卵泡的有丝分裂得到抑制，使卵巢的储备功能得到保护；CTX治疗结束及停用GnRH-a，原始卵巢能继续正常发育成熟，所以将GnRH-a预防性应用于化疗前成为当前的研究热点[13]，并已在国外的SLE患者临床研究中得到证实。另外，GnRH-a首次给药初期具有短暂刺激FSH和LH升高及反跳作用，使卵巢性激素短暂升高，从而使卵泡处于短暂的生长活跃期，即所谓“点火”作用时期，1～2周；故主张在使用CTX前10～14 d启用GnRH-a保护卵巢功能。Somers等[14]曾进行一项临床试验，将40例接受每月1次CTX冲击治疗的SLE患者随机分为试验组和对照组，每组各20例，试验组每月注射1次3.75 mg GnRH-a（曲普瑞林），对照组未使用；结果发现试验组仅1例发生POF，而对照组则有6例发生POF。类似的结论在相关实验中得到证实[4,14-15]。国内梁柳琴等[16]亦针对GnRH-a对CTX治疗红斑狼疮患者卵巢的保护进行了相关的临床研究。

GnRH-A通过竞争性结合内源性GnRH快速抑制垂体，从而避免出现“点火”现象。对于GnRH-A目前的研究相对较少，尚无定论。文献报道，GnRH-A可呈剂量依赖性地减少化疗引起的卵巢损伤[17]；对CTX致损的小鼠卵巢功能无保护作用[18]；但却能保存CTX共同处理SD大鼠的大部分初级卵泡保护卵巢的储备功能[19]。

另外，也有人提出联合应用GnRH-a和GnRH-A以更好地抑制垂体性腺轴，缩短化疗前性腺抑制的时间，但目前相关的研究较少，仍需进一步大样本的长期临床观察。

3.3 口服避孕药对卵巢的保护

避孕药中的雌孕激素通过对下丘脑-垂体-卵巢轴的负反馈抑制而减少FSH和LH的合成与释放，使卵泡处于抑制状态[20]，由此降低卵泡对CTX的敏感性而保护卵巢。既往曾因担心口服避孕药（OC）造成SLE复发而一直作为禁忌。但国际多中心狼疮研究结果显示，OC可治疗年轻女性SLE的卵巢囊肿及糖皮质激素导致的骨质疏松，而且其SLE病情反复情况较不口服避孕药者少，故SLE使用OC被认为是安全的，但须使用以孕激素为主的避孕药[21]。而对于SLE病情活动、SLE合并抗磷脂综合征、狼疮性肾炎、有血栓形成或高凝倾向者不宜使用OC[22]。

4 评估卵巢储备功能的指标

卵泡池大小即卵泡数量和卵泡质量共同决定卵巢的储备功能，以往主要的临床指标有年龄、基础FSH、卵泡计数（AFC）、基础抑制素B水平、基础E2水平等。另因有些较小卵泡在超声图像中看不清楚，而抗苗勒管激素（AMH）可由不同大小的卵泡产生，故可将AMH与上述指标联合起来评估卵巢储备功能。

综上所述，CTX治疗SLE易致卵巢毒性。目前冷冻保存辅助生殖技术保护卵巢存在一定局限性；而CTX联合应用GnRH类似物、特别是联合GnRH-a能较好保护SLE卵巢功能，同时，亦需大样本的研究观察进一步证实。临床可将 AMH 联合 AFC、性激素（FSH、LH、E2等）评价 CTX 初治前后的SLE女性患者中的卵巢储备功能，及CTX对女性卵巢功能的影响及最低损害剂量；通过分析对比AMH与传统卵巢储备功能筛查方法的有效性及一致性，为卵巢功能的评估提供一种更准确、方便、经济的方法。

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