胰岛素抵抗与结直肠癌相关性的临床研究

周娇群+孙文辉+许剑民

[摘要] 目的 研究胰岛素抵抗与结直肠癌（CRC）临床特征、病理特征的关系及危险性。 方法 选择322例CRC患者和200例健康者作为CRC组和对照组，对比两组体质量指数（BMI）、腰臀比（WHR）、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、空腹血糖（FPG）、空腹胰岛素（FINS）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、脂联素，并分析CRC患病危险因素及胰岛素抵抗与CRC病理特征的关系。结果 CRC组WHR、SBP、FPG、FINS、HOMA-IR、TG值均显著高于对照组（P<0.05），HDL-C、脂联素值显著低于对照组（P<0.05）。两组BMI、DBP、TC、LDL-C值比较，差异无统计学意义（P>0.05）。家族史、代谢综合征、FINS、HOMA-IR是CRC的危险因素（P<0.05）。胰岛素抵抗与TNM分期有关（P<0.05），与肿瘤部位、分化程度、淋巴结转移、远处转移无关（P>0.05）。 结论 胰岛素抵抗、家族史、代谢综合征与结直肠癌患病密切相关，胰岛素抵抗程度可能与结直肠癌进展有关。

[关键词] 结肠癌；直肠癌；胰岛素抵抗；危险因素

[中图分类号] R587.1；R735.3 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2014）14-0016-04

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是最常见的恶性肿瘤之一，我国发病率近20年呈现迅速增长的趋势。过量摄入脂肪、糖、蛋白质等饮食习惯和结构改变及日渐减少的体力活动与结直肠癌发生发展密切相关[1，2]。胰岛素抵抗是以胰岛素生物学效应性下降或丧失产生的一系列脂肪、糖、蛋白质代谢紊乱以及对细胞增殖、分化、蛋白质合成和调节等功能受损为表现的一种综合性病理状态[3]。胰岛素抵抗-结直肠癌假说基于两者在代谢紊乱方面的基础，提出两者可能存在相关性[4]。本研究通过对322例结直肠癌患者临床资料和胰岛素抵抗情况进行分析，探讨胰岛素抵抗与结直肠癌发病的关系并提供临床依据。

1资料与方法

1.1临床资料

选择2011年5月～2013年4月我院新诊断结直肠癌患者322例为CRC组，经影像学、肠镜或手术病理组织活检明确诊断，年龄52～78岁，中位年龄63岁，男173例，女149例，结肠癌185例，直肠癌137例，TNM分期：Ⅰ期45例，Ⅱ期98例，Ⅲ期82例，Ⅳ期97例；分化程度：高分化85例，中分化128例，低分化109例；淋巴结转移115例，远处转移79例。排除其他系统原发性恶性肿瘤、免疫系统功能缺陷、急慢性全身性感染、严重心、肝、肾、肺功能障碍。另选择同期与CRC组年龄、性别匹配的200例体检健康者为对照组，两组年龄、性别、吸烟、饮酒等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

1.2研究方法

1.2.1人体参数测定 采用电子测量仪测量两组身高、体重，计算体质量指数（BMI），根据WHO推荐方法测量腰围、臀围，计算腰臀比（WHR）[5]，采用水银血压计测量肱动脉血压，记录收缩压（SBP）、舒张压（DBP）。

1.2.2 代谢指标测定 抽取清晨空腹肘静脉血采用美国BECKMAN AU5800型全自动生化分析仪测定空腹血糖（FPG）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），采用酶联免疫吸附法测定血清脂联素，采用放射免疫法测定空腹胰岛素（FINS），采用稳态模型评估胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）：HOMA-IR=FPG（mmol/L）×FINS（μU/mL）/22.5[6]。

1.2.3 病史资料收集 收集患者年龄、性别、家族史（一级亲属确诊结直肠癌）、合并症（糖尿病、高血压、血脂异常、代谢综合征）、吸烟（每日≥10支，持续≥1年）和饮酒（乙醇量男≥140g/周，女≥70g/周）、肿瘤部位、TNM分期、分化程度、淋巴结转移、远处转移、

1.3诊断标准[6]

超重或肥胖：BMI≥25 kg/m2，中心性肥胖：WHR≥0.9。高血糖：FPG≥6.1 mmol/L及（或）餐后2h血糖≥7.8 mmol/L及（或）已确诊糖尿病，糖尿病：FPG≥7.0 mmol/L及（或）餐后2h血糖≥11.1 mmol/L。高血压：SBP≥140 mmHg及（或）DBP≥90 mmHg及（或）已确诊高血压。血脂紊乱：TG≥1.7 mmol/L及（或）HDL-C<0.9 mmol/L。具备以上3项者诊断为代谢综合征。

1.4统计学处理

计量资料正态分布变量采用均数±标准差表示，非正态变量采用中位数表示，HOMA-IR、FINS进行对数转换（In）为正态变量，组间比较采用t检验，计数资料采用百分数表示，采用χ2检验。危险因素分析采用多元逐步回归分析。应用SPSS18.0软件进行统计学处理，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1 CRC组和对照组胰岛素抵抗相关指标比较

CRC组WHR、SBP、FPG、FINS、HOMA-IR、TG值均显著高于对照组（P<0.05），HDL-C、脂联素值显著低于对照组（P<0.05），两组BMI、DBP、TC、LDL-C值比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2 CRC患病危险因素分析

CRC组38例（11.80%）有结直肠癌家族史，107例（33.23%）吸烟，89例（27.64%）饮酒，119例（36.96%）合并代谢综合征患者。以年龄、性别、家族史、吸烟、饮酒、代谢综合征、WHR、SBP、FPG、FINS、HOMA-IR、TG、HDL-C、脂联素为自变量，CRC为因变量，家族史、代谢综合征、FINS、HOMA-IR与CRC密切相关，是CRC的危险因素（P<0.05）， 见表2 。

2.3 CRC病理特征与胰岛素抵抗指数的关系

胰岛素抵抗与TNM分期有关（P<0.05），TNM分期越高lnHOMA-IR水平越高，胰岛素抵抗与肿瘤部位、分化程度、淋巴结转移、远处转移无关（P>0.05），见表3。

3讨论

国外多个大型队列研究认为，2型糖尿病和胰岛素抵抗均可能增加结直肠癌的发病率，相对危险度约为1.5倍[7]，熊斌[8]对1 230例结直肠癌患者进行对照研究结果认为，糖尿病是结直肠癌的独立危险因素，其作用途径与胰岛素抵抗密切相关。吴青眉等[9]发现结直肠癌患者代谢综合征发生率高于健康对照组，相对危险度约为1.5倍。代谢综合征也被称为胰岛素抵抗综合征，胰岛素抵抗是超重或肥胖、空腹血糖受损、糖尿病、高血压、高TG血脂、低HDL-C血症等组分发病的共同发病基础。胰岛素抵抗除了造成患者能量物质代谢紊乱之外，可能通过高胰岛素血症、胰岛素样受体-1、氧化应激、核因子-κB抑制因子激酶-β/核因子-κB信号通路、过氧化物酶体增殖物激活受体信号通路等参与结直肠癌的发病机制[10-14]。

研究显示，结直肠癌组织中存在胰岛素和胰岛素样受体-1受体[15]，胰岛素具有促进细胞增殖和抑制细胞凋亡、增高肿瘤细胞危险性和凋亡抑制作用，并可能在肿瘤发生早期已存在[16]；高胰岛素血症可引起胰岛素样受体-1水平升高，而胰岛素样受体-1的重要的生物学效应之一就是抑制细胞凋亡，在结直肠癌发生过程中促进结直肠上皮细胞异常增生并抑制肿瘤细胞凋亡，体外实验排除胰岛素样受体-1受体可抑制结直肠癌的生长[17]。本研究结果显示，CRC组患者FPG、FINS、HOMA-IR水平均显著高于对照组，合并空腹血糖受损、糖尿病率分别为30.43%和37.58%，存在较普遍的高血糖状态，外周血FINS升高导致高胰岛素血症，胰岛素抵抗程度也相应更高。高血糖、高胰岛素血症引起氧化应激反应导致细胞过氧化损伤，由此产生的活性氧中间体通过激活蛋白激酶通路诱使基因突变增加癌变风险[18]。本研究结果通过多元逐步回归分析显示，FINS、HOMA-IR是结直肠癌发病的危险因素，两者均反映了患者体内存在的胰岛素抵抗状态对结直肠癌发生发展产生的促进作用。结直肠癌在糖尿病患者中高发可能关键机制并不在于高血糖刺激效应，由胰岛素抵抗造成的外周血胰岛素浓度升高的作用可能更为重要，动物研究表明，外源性高浓度胰岛素可促使大鼠结直肠癌前病变的发生，促进结直肠肿瘤生长[19]。

CRC组和对照组人体参数和代谢参数均表明，CRC组患者代谢紊乱状态十分显著，代谢综合征发生率为36.96%，作为一系列病理改变的综合体，代谢综合征聚集了众多的代谢紊乱症状，并且是结直肠癌发病的危险因素之一。代谢综合征的发生基于胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗的加剧则增加代谢紊乱因素的聚集，研究显示，肿瘤组织的自分泌和旁分泌胰岛素样受体-1等生长因子是胰岛素抵抗进一步加重的主要原因[20]，因此，胰岛素抵抗可能促使结直肠癌发生发展的过程中也受到了肿瘤组织的分子促进作用，甚至可能是结直肠癌的激发作用，导致血糖、血脂代谢紊乱并聚集成代谢综合征。本研究认为其单一组分并不会增加结直肠癌发病风险也说明代谢综合征的危险性基于胰岛素抵抗程度增加，是否存在量化关系仍需进一步研究证明。遗传是恶性肿瘤易感性的主要因素，本研究结果显示，CRC组38例（11.80%）有结直肠癌家族史，并且是结直肠癌发病的危险因素，而糖尿病和胰岛素抵抗发病也存在遗传倾向。有研究显示结直肠癌患者中糖尿病家族史与正常人群无显著差异[21]，但胰岛素抵抗遗传作用是否影响结直肠癌的发病则仍未见报道。

本研究认为，胰岛素抵抗与结直肠癌发生发展有关，且其在肿瘤生长过程中的具体影响与TNM分期有关，且与肿瘤部位、分化程度、淋巴结转移、远处转移显著相关。TNM分期综合肿瘤大小、浸润深度、淋巴结转移、远处转移等因素，胰岛素抵抗与TNM分期存在的正相关趋势提示，胰岛素抵抗在肿瘤细胞增殖、分化过程中的作用与肿瘤大小有关[22]，并且不同恶性程度的肿瘤细胞作用无明显差异，但可能并不会增强肿瘤细胞的侵袭、转移能力。

综上所述，结直肠癌患者普遍存在胰岛素抵抗，造成能量物质代谢紊乱、高胰岛素血症、代谢综合征高发，可能促进结直肠癌的发病，胰岛素抵抗患者可能是结直肠癌的高危人群，胰岛素抵抗程度可能与结直肠癌进展有关[23，24]。

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（收稿日期：2013-11-18）

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（收稿日期：2013-11-18）