非肥胖2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病危险因素及与并发症的相关性研究

袁春钢+黄翯

[摘要] 目的 研究非肥胖2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病危险因素及与并发症的相关性。方法 选择428例非肥胖2型糖尿病患者，分为非酒精性脂肪性肝病组（NAFLD组）193例和非NAFLD组235例，对比两组生活指标、物理指标、一般资料及慢性并发症发生率，分析2型糖尿病合并NAFLD的危险因素。结果 NAFLD组外周血HbA1C、FINS、C肽、HOMA-IR、TC、TG、LDL-C、ALT、AST、UA水平均显著高于非NAFLD组（P<0.05），AST/ALT比值显著低于非NAFLD组（P<0.05）。NAFLD组BMI、腰臀比显著高于非NAFLD组（P<0.05）。其中HOMA-IR、TG、LDL-C、腰臀比是2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的危险因素（P<0.05）。NAFLD组糖尿病肾病、高血压、动脉粥样硬化、冠心病、脑血管病变的发生率显著高于非NAFLD组（P<0.05）。 结论 胰岛素抵抗、血脂异常及体脂分布不均与非肥胖2型糖尿病患者合并NAFLD有关，合并NAFLD的患者血管病变发生率升高。

[关键词] 2型糖尿病；非酒精性脂肪性肝病；危险因素；并发症，慢性；胰岛素抵抗

[中图分类号] R575 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2014）14-0012-04

2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease， NAFLD）都是代谢紊乱为基础的慢性疾病，肥胖是两者共同的高危因素[1]，但仍有部分2型糖尿病和NAFLD患者BMI正常或并未达到肥胖标准。合并NAFLD的2型糖尿病患者不仅具有更高的代谢紊乱危险因素聚集，动脉粥样硬化相关疾病的风险也显著升高，从而增加心脑血管事件发生的概率，而对肝脏的损害可能呈进展性发展，导致肝纤维化甚至进展为肝硬化[2，3]。NAFLD的发生与2型糖尿病存在潜在联系[3]，本研究对非肥胖的2型糖尿病患者临床资料与合并NAFLD的关系进行分析，探讨非肥胖2型糖尿病患者合并NAFLD的危险因素以及对慢性并发症发生的影响，为提高2型糖尿病患者临床预防和控制提供依据。

1对象与方法

1.1研究对象

选择2012年2月～2013年4月在我院内分泌科就诊治疗的2型糖尿病患者作为研究对象，纳入标准：符合2型糖尿病诊断标准[4]；年龄≥18岁。排除标准：糖尿病急性并发症；病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性、自身免疫性肝病，肝硬化及肝癌；酒精性脂肪肝、药物性脂肪肝；甲状腺功能异常；体质量指数（BMI）≥28.0 kg/m2的肥胖症患者[5]；营养不良。符合以上标准纳入研究患者428例，男307例，女121例，年龄28～73岁，平均（57.39±10.83）岁，BMI为（22～27）kg/m2，其中合并非酒精性脂肪肝193例，均符合2010年中华医学会肝病学会修订的NAFLD诊断标准[6]，据此分为NAFLD组193例和非NAFLD组235例，NAFLD组男135例，女58例，非NAFLD组男172例，女63例，两组性别比等一般资料差异无统计学意义（P>0.05）。

1.2研究方法

纳入研究患者次日清晨采集空腹外周静脉血检测空腹血糖（FPG）、糖化血红蛋白（HbA1C）、胰岛素（FINS）、C肽、血脂、肝功能、肾功能。采用HOMA稳态模型评估胰岛素抵抗指数（HOMA-IR= FPG×FINS/22.5）。收集患者年龄、性别资料，测量身高、体质量、腰围、臀围、收缩压（DBP）、舒张压（SBP）等物理指标及糖尿病相关慢性并发症发生率。

1.3观察指标

外周血FPG、HbA1C、FINS、C肽、HOMA-IR、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C）、丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、AST/ALT、总胆红素（TBILI）、血尿酸（UA）、肌酐（Cr）等生化指标，BMI、腰臀比、DBP、SBP等物理指标及年龄、慢性并发症（包括糖尿病肾病、糖尿病足、高血压、动脉粥样硬化、冠心病、脑血管病变、糖尿病视网膜病变）。

1.4诊断标准[6]

NAFLD诊断标准：无饮酒史或乙醇摄取量男性<20 g/d，女性<10 g/d；排除病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性、自身免疫性肝病等其他诱因疾病；肝活检符合脂肪肝病理改变或B超检查符合脂肪肝影像学改变。

1.5统计学方法

数据采用SPSS17.0进行统计学分析，计量资料以（x±s）表示，采用t检验，计数资料以百分率表示，采用χ2检验，危险因素采用多元逐步回归分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组外周血生化指标比较

NAFLD组外周血HbA1C、FINS、C肽、HOMA-IR、TC、TG、LDL-C、ALT、AST、UA水平均显著高于非NAFLD组（P<0.05），AST/ALT比值显著低于非NAFLD组（P<0.05），两组外周血FPG、HDL-C、TBILI、Cr水平差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2两组物理指标比较

NAFLD组BMI、腰臀比显著高于非NAFLD组（P<0.05），两组年龄、DBP、SBP差异无统计学意义（P>0.05），见表2。

2.3 2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的危险因素分析

以上指标经多元逐步回归分析，HOMA-IR、TG、LDL-C、腰臀比是2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的危险因素（P<0.05），HOMA-IR、TG、LDL-C、腰臀比升高将增加2型糖尿病发生非酒精性脂肪性肝病的风险，见表3。

2.4两组慢性并发症发生率比较

NAFLD组糖尿病肾病、高血压、动脉粥样硬化、冠心病、脑血管病变的发生率显著高于非NAFLD组（P<0.05），见表4。

3讨论

NAFLD在2型糖尿病患者的患病率约为普通人群的1.5倍，肥胖症患者的患病率则高达60%～90%[6，7]。肥胖是导致内分泌代谢紊乱的主要原因和病理结果，然而体重正常的患者或轻微超重的患者同样存在脂质代谢紊乱、胰岛素抵抗、糖代谢紊乱等代谢综合征的危险因素，并且由于BMI值在正常范围而更具有隐匿性常被忽视。近年来多项流行病学调查均表明，非肥胖患者2型糖尿病患病率、NAFLD患病率及两者合并的发生率均呈上升趋势，然而血糖、血脂、血压等危险因素的控制效果差强人意[8]，引起临床工作者的重视。

本研究选择非肥胖2型糖尿病患者428例，其中193例检出NAFLD，NAFLD在排除其他肝脏疾病的2型糖尿病患者中的患病率为45.09%。分析两组外周血生化指标可见，血糖、血脂代谢均存在明显异常，由于两组患者均为正在接受常规治疗的患者，空腹血糖尚可且两组无显著差异，但两组HbA1C水平仍偏高，两组的差异则反映了NAFLD组血糖控制稳定性显著不及非NAFLD组，进而FINS、C肽释放水平显著高于非NAFLD组。

胰岛素抵抗是2型糖尿病和NAFLD均存在的病理机制，促使2型糖尿病患者胰岛功能进一步衰竭，在NAFLD发生机制“二次打击”假说中占中心位置，脂肪酸和TG沉淀造成肝细胞脂肪变性，氧化应激反应进一步破坏肝细胞从而形成二次打击，促进肝细胞凋亡、坏死发生纤维化，而胰岛素抵抗与脂质代谢和氧化应激反应均密切联系[9，10]。本研究中虽然两组均存在较高水平的HOMA-IR，但NAFLD组的胰岛素抵抗程度更高，提示胰岛素抵抗在2型糖尿病患者发生NAFLD的机制中起到重要的作用，可能同时促进两者的病情进展[11]。经检验，HOMA-IR是2型糖尿病合并NAFLD的危险因素，对预测NAFLD具有一定意义，异常升高或处于较高水平HOMA-IR的2型糖尿病患者应关注肝脏组织病变的发生，改善胰岛素抵抗的治疗将同时有利于改善胰岛功能，提高2型糖尿病的治疗效果，还可预防NAFLD的发生，具有较好的临床应用前景。

TC、TG、LDL-C水平升高及HDL-C水平降低是动脉粥样硬化的重要机制之一[12]，本研究结果说明在非肥胖2型糖尿病患者中依然存在明显的脂质代谢紊乱，所造成的危害却可能不被重视，并可能与体脂分布不均有关，腰臀比结果与血脂异常结果有相应之处，NAFLD组虽然处于非肥胖状态，但BMI仍相对较高，但即使BMI较小的患者其中心性脂肪分布仍较为多见[13]。NAFLD组血脂紊乱情况较非NAFLD组更为明显，而体脂集中于腹部的情况更为显著，提示腰臀比不仅是肥胖症患者重要风险指标，对于非肥胖患者也具有重要临床意义，增加2型糖尿病合并NAFLD的风险。TG和LDL-C是重要的“有害”脂质，在多种慢性疾病的发生机制中起重要的促进作用，增加患者心血管意外和脑血管意外的风险，TG肝脏内沉积是NAFLD的重要机制[14，15]。本研究结果显示，TG和LDL-C是2型糖尿病合并NAFLD的危险因素，同时提示合并NAFLD不仅意味严重的代谢紊乱聚集，更可能增加血管意外事件的危险性。

2型糖尿病合并NAFLD明显加剧微小血管、大动脉的损伤，相关慢性并发症发生率明显升高，由于高血糖、血脂紊乱、胰岛素抵抗等两者共同基础可能产生叠加影响，氧化应激反应、蛋白激酶C信号通路、非酶性糖基化终末产物等机制增强促进微血管壁损伤，引起局部组织缺血缺氧性病变[16，17]；而动脉粥样硬化风险因素集中，促进冠状动脉、颈动脉、颅内动脉等大血管狭窄或阻塞的进展，因此，NAFLD组糖尿病肾病、高血压、动脉粥样硬化、冠心病、脑血管病变发生率显著高于非NAFLD组，提示NAFLD可能促进2型糖尿病患者血管病变发生，具体机制仍待进一步研究。

[参考文献]

[1] 田丰，张亚杰，王琳. 非经典Wnt信号通路在2型糖尿病大鼠非酒精性脂肪性肝炎发生与发展中的作用[J]. 中华肝脏病杂志，2013，21（7）：537-542.

[2] Giovanni Targher，Alessandro Mantovani，Isabella Pichiri. Non-alcoholic fatty liver disease is associated with an increased prevalence of atrial fibrillation in hospitalized patients with type 2 diabetes[J]. Clinical Science，2013， 125（6）：301-309.

[3] Cone CJ，Bachyrycz AM，Murata GH. Hepatotoxicity associated with metformin therapy in treatment of type 2 diabetes mellitus with nonalcoholic fatty liver disease[J]. The Annals of Pharmacotherapy，2010，44（10）：1655-1659.

[4] 中华医学会糖尿病分会. 2007年版中国2型糖尿病防治指南[J]. 中华内分泌代谢杂志，2008，24（2）： 21- 26.

[5] Stefano Bonapace，Gianluca Perseghin，Giulio Molon. Nonalcoholic fatty liver disease is associated with left ventricular diastolic dysfunction in patients with type 2 diabetes[J]. Diabetes Care，2012，35（2）：389-395.

[6] 中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组. 非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（2010年修订版）[J]. 中华肝脏病杂志，2010，18（3）：163-166.

[7] 严婷，杨锐，余丹峰. 吡格列酮二甲双胍片或二甲双胍治疗对2型糖尿病患者的多种脂肪细胞因子的影响[J]. 中华内分泌代谢杂志，2013，29（6）：509-511.

[8] Sunder Mudaliar，Robert RH，Arun JS，et al. Efficacy and safety of the farnesoid X receptor agonist obeticholic acid in patients with type 2 diabetes and nonalcoholic fatty liver disease[J]. Gastroenterology，2013，145（3）：574-582.

[9] 王秀景，王静，阮勇. 2型糖尿病患者游离脂肪酸水平与颈动脉内膜中层厚度的关系[J]. 中华全科医师杂志，2013， 12（5）：394-396.

[10] 阮勇，王静，姚乐燕，等. 游离脂肪酸、同型半胱氨酸与2型糖尿病患者大血管病变的相关性研究[J]. 中华全科医师杂志，2013，12（6）：494-495.

[11] 董胜雯，韩姹. 脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白与妊娠期糖尿病及代谢综合征[J]. 中华围产医学杂志，2013，16（5）：305-307.

[12] 闫焱，卞华，夏明锋，等. 住院2型糖尿病患者肝脏疾病谱调查及非酒精性脂肪性肝病相关危险因素分析[J]. 中华医学杂志，2013，93（4）：270-274.

[13] Nolan CJ. Failure of islet beta-cell compensation for insulin resistance causes type 2 diabetes： What causes non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis[J]. Journal of Gastroenterology and Hepatology，2010，25（10）：1594-1597.

[14] Konstantinos Tziomalos，Vassilios GA，Asterios Karagiannis. Non-alcoholic fatty liver disease in type 2 diabetes： Pathogenesis and treatment options[J]. Current Vascular Pharmacology，2012，10（2）：162-172.

[15] Marcin Kosmalski，Jacek Kasznicki，Józef Drzewoski. Relationship between ultrasound features of nonalcoholic fatty liver disease and cardiometabolic risk factors in patients with newly diagnosed type 2 diabetes[J]. Polskie Archiwum Medycyny Wewntrznej，2013，123（9）：436-442.

[16] 朱文娟. 2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的血生化分析[J]. 浙江临床医学，2013，23（5）：673-674.

[17] 李婷，杨丽清，李廷廷. 2型糖尿病患者血清铁及转铁蛋白水平与非酒精性脂肪肝的关系[J]. 中西医结合心脑血管病杂志，2013，11（8）：938-939.

（收稿日期：2013-11-14）

[6] 中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组. 非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（2010年修订版）[J]. 中华肝脏病杂志，2010，18（3）：163-166.

[7] 严婷，杨锐，余丹峰. 吡格列酮二甲双胍片或二甲双胍治疗对2型糖尿病患者的多种脂肪细胞因子的影响[J]. 中华内分泌代谢杂志，2013，29（6）：509-511.

[8] Sunder Mudaliar，Robert RH，Arun JS，et al. Efficacy and safety of the farnesoid X receptor agonist obeticholic acid in patients with type 2 diabetes and nonalcoholic fatty liver disease[J]. Gastroenterology，2013，145（3）：574-582.

[9] 王秀景，王静，阮勇. 2型糖尿病患者游离脂肪酸水平与颈动脉内膜中层厚度的关系[J]. 中华全科医师杂志，2013， 12（5）：394-396.

[10] 阮勇，王静，姚乐燕，等. 游离脂肪酸、同型半胱氨酸与2型糖尿病患者大血管病变的相关性研究[J]. 中华全科医师杂志，2013，12（6）：494-495.

[11] 董胜雯，韩姹. 脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白与妊娠期糖尿病及代谢综合征[J]. 中华围产医学杂志，2013，16（5）：305-307.

[12] 闫焱，卞华，夏明锋，等. 住院2型糖尿病患者肝脏疾病谱调查及非酒精性脂肪性肝病相关危险因素分析[J]. 中华医学杂志，2013，93（4）：270-274.

[13] Nolan CJ. Failure of islet beta-cell compensation for insulin resistance causes type 2 diabetes： What causes non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis[J]. Journal of Gastroenterology and Hepatology，2010，25（10）：1594-1597.

[14] Konstantinos Tziomalos，Vassilios GA，Asterios Karagiannis. Non-alcoholic fatty liver disease in type 2 diabetes： Pathogenesis and treatment options[J]. Current Vascular Pharmacology，2012，10（2）：162-172.

[15] Marcin Kosmalski，Jacek Kasznicki，Józef Drzewoski. Relationship between ultrasound features of nonalcoholic fatty liver disease and cardiometabolic risk factors in patients with newly diagnosed type 2 diabetes[J]. Polskie Archiwum Medycyny Wewntrznej，2013，123（9）：436-442.

[16] 朱文娟. 2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的血生化分析[J]. 浙江临床医学，2013，23（5）：673-674.

[17] 李婷，杨丽清，李廷廷. 2型糖尿病患者血清铁及转铁蛋白水平与非酒精性脂肪肝的关系[J]. 中西医结合心脑血管病杂志，2013，11（8）：938-939.

（收稿日期：2013-11-14）

[6] 中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组. 非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（2010年修订版）[J]. 中华肝脏病杂志，2010，18（3）：163-166.

[7] 严婷，杨锐，余丹峰. 吡格列酮二甲双胍片或二甲双胍治疗对2型糖尿病患者的多种脂肪细胞因子的影响[J]. 中华内分泌代谢杂志，2013，29（6）：509-511.

[8] Sunder Mudaliar，Robert RH，Arun JS，et al. Efficacy and safety of the farnesoid X receptor agonist obeticholic acid in patients with type 2 diabetes and nonalcoholic fatty liver disease[J]. Gastroenterology，2013，145（3）：574-582.

[9] 王秀景，王静，阮勇. 2型糖尿病患者游离脂肪酸水平与颈动脉内膜中层厚度的关系[J]. 中华全科医师杂志，2013， 12（5）：394-396.

[10] 阮勇，王静，姚乐燕，等. 游离脂肪酸、同型半胱氨酸与2型糖尿病患者大血管病变的相关性研究[J]. 中华全科医师杂志，2013，12（6）：494-495.

[11] 董胜雯，韩姹. 脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白与妊娠期糖尿病及代谢综合征[J]. 中华围产医学杂志，2013，16（5）：305-307.

[12] 闫焱，卞华，夏明锋，等. 住院2型糖尿病患者肝脏疾病谱调查及非酒精性脂肪性肝病相关危险因素分析[J]. 中华医学杂志，2013，93（4）：270-274.

[13] Nolan CJ. Failure of islet beta-cell compensation for insulin resistance causes type 2 diabetes： What causes non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis[J]. Journal of Gastroenterology and Hepatology，2010，25（10）：1594-1597.

[14] Konstantinos Tziomalos，Vassilios GA，Asterios Karagiannis. Non-alcoholic fatty liver disease in type 2 diabetes： Pathogenesis and treatment options[J]. Current Vascular Pharmacology，2012，10（2）：162-172.

[15] Marcin Kosmalski，Jacek Kasznicki，Józef Drzewoski. Relationship between ultrasound features of nonalcoholic fatty liver disease and cardiometabolic risk factors in patients with newly diagnosed type 2 diabetes[J]. Polskie Archiwum Medycyny Wewntrznej，2013，123（9）：436-442.

[16] 朱文娟. 2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的血生化分析[J]. 浙江临床医学，2013，23（5）：673-674.

[17] 李婷，杨丽清，李廷廷. 2型糖尿病患者血清铁及转铁蛋白水平与非酒精性脂肪肝的关系[J]. 中西医结合心脑血管病杂志，2013，11（8）：938-939.

（收稿日期：2013-11-14）