奥氮平与无抽搐电休克治疗女性躁狂发作的随机对照研究

罗 炯王 雪 姜 玮 赵 茜 史晓宁 王 刚

奥氮平是目前研究最多的用于急性躁狂发作的非典型抗 精神病药。临床前药理学研究显示，奥氮平对多巴胺能、5羟色胺能、毒覃碱能、α1肾上腺素能及组胺能系统具有显著的活性，具有快速镇静作用，可以快速加量，具有良好的安全性和耐受性。奥氮平已被美国、欧洲及中国的食品与药物管理部门批准用于急性躁狂发作治疗。且有研究报道奥氮平不需要进行剂量调整，可以首剂一次性达到药物的治疗量，从而达到控制急性躁狂的目的［1］。

奥氮平冲击治疗控制急性躁狂发作的文献报道不多，各项研究的给药方法各不相同［2-3］。无抽搐电休克治疗(MECT)可以快速改善急性躁狂发作的症状［4］，但禁忌证较多。国内尚没有奥氮平冲击疗法与目前临床最有效的无抽搐电休克治疗进行对照的研究。因此，我们提出了奥氮平冲击疗法:满负荷量起始、短期内高剂量，用于控制急性躁狂发作。研究奥氮平冲击疗法对急性躁狂发作的疗效和安全性，探索一种安全、有效、符合快速综合治疗要求的治疗急性躁狂发作的新方法。

1 对象与方法

1.1 对象 为2012年1月－2013年12月我院住院治疗的女性患者。入组标准:符合美国精神障碍诊断与统计手册第4版(DSM－Ⅳ)躁狂发作的诊断标准;年龄18～60周岁;杨氏躁狂量表(YMRS)≥20分;获取患者及监护人的书面知情同意。排除有严重躯体疾病影响用药者;伴有其它精神疾病、酒依赖和物质滥用者;严重自伤、自杀倾向和极度冲动者;随机前1个月内合并使用过抗精神病药长效制剂或3月内有电休克治疗史者;有临床意义的实验室或心电图异常者;对奥氮平过敏、耐受性差或无效者;存在MECT禁忌证者;妊娠或哺乳期妇女。中止标准:疗效不佳，出现明显冲动、自伤或伤人的紧急危险;依从性差无法按方案给药者;受试者撤回知情同意;安全性原因。奥氮平组25例患者有1例因受试者要求退出试验脱落，MECT组25例患者有1例因明显的记忆力减退脱落。采用期望最大化算法(EM)处理缺失值，其余48例收集完整资料。奥氮平组25例，年龄(34.64±11.81)岁，受教育年限(11.64 ±3.04)年;基线 YMRS 总分(36.76 ±7.94)。MECT 组25 例，年龄(36.08 ±12.47)岁;受教育年限(10.68±3.13)年;基线 YMRS总分(34.44 ±6.85)。各项指标两组之间均无显著性差异(P＞0.05)。

1.2 方法 本研究共入组50例患者，按照1:1的比例随机分为两组。①奥氮平组:第1天首剂20mg，晚8点顿服，如兴奋状态未能控制，间隔4h以上允许加服10 mg，24h内总量不超过30mg，此后依据患者耐受情况调整到15～30mg/d。试验药品:奥氮平(商品名:再普乐，5 mg/片，美国礼来公司生产);②MECT组:在第1天，第2天，第3天，第5天，第7天，第9天，共行6次MECT，之后口服奥氮平15～30mg/d治疗;③合并用药:研究期间不允许使用其他抗精神病药物、抗抑郁剂及心境稳定剂;允许使用劳拉西泮(≤3mg/d)口服治疗焦虑症状，但不应在精神检查前8h以内用药;如果出现锥体外系症状，允许使用盐酸苯海索(≤6mg/d)，不允许预防性使用抗锥体外系反应药物;严重失眠者夜间可小剂量使用苯二氮卓类药物及非苯二氮卓类镇静催眠药物。

观察指标:有1名独立的盲态评分员进行评分。①疗效评价:在基线、第 1、3、6、9、14、21 天进行 YMRS 评定。从基线到终点的YMRS总分减分率≥50%判定为有效。终点的YMRS总分≤12分判定为痊愈;②安全性评定:在各访视点监测生命体征，用不良反应量表(TESS)评定不良反应;在基线和第21天进行血常规，尿常规，血生化，甲状腺功能及心电图检查。

1.3 统计处理 采用SPSS 19.0软件包对数据进行统计分析，人口学资料及基线量表分呈正态分布，采用独立样本t检验分析。采用重复测量的方差分析比较两组治疗前后评分变化及组间差异。两组在各个时点的减分率比较，正态分布数据采用独立样本t检验，非正态分布数据采用秩和检验。对有效率和痊愈率的比较采用卡方检验。所有检验均为双侧，α =0.05。

2 结果

2.1 治疗前后YMRS分值比较 采用重复测量的方差分析比较，结果显示，奥氮平组治疗后YMRS总分显著下降(F=274.7，P＜0.01)，MECT 组治疗后 YMRS 总分也显著下降(F=350.9，P＜0.01)。两组组间比较无显著差异(F=2.0，P=0.163)，见表 1。

表1两组治疗前后YMRS总分比较()

表1两组治疗前后YMRS总分比较()

注:正态分布，采用重复测量的方差分析

分 组 基线 1天 3天 6天 9天 14天 21天奥氮平组 36.76 ±7.94 35.88 ±7.79 30.68 ±7.90 24.52 ±7.82 20.76 ±8.66 16.48 ±5.17 10.72 ±3.98 MECT 组 34.44 ±6.85 33.24 ±6.91 27.00 ±8.48 22.24 ±7.14 18.20 ±6.19 13.44 ±4.45 8.12 ±2.96

2.2 治疗前后YMRS总分减分率比较 两组在各个时点的 YMRS总分减分率均无显著性差异(P＞0.05)，见表2。

表2两组治疗后YMRS总分减分率比较()

表2两组治疗后YMRS总分减分率比较()

注:△为正态分布，数值为，采用独立样本t检验;▽为非正态分布，数值为M中位数，采用秩和检验

分 组 1天 3天 6天 9天 14天 21天奥氮平组 0▽ 16.0±14.4△ 33.3±16.6△ 44.3±17.5△ 56.8±18.8△ 72.6±18.4△MECT 组 0▽ 22.8 ±13.1△ 36.0 ±13.4△ 47.5 ±12.7△ 61.4 ±15.5△ 76.7 ±15.9△T/Z 1.32 1.76 0.62 0.72 0.92 0.84 P 0.186 0.085 0.537 0.475 0.362 0.407

2.3 两组治疗终点的有效率及痊愈率比较 奥氮平组有效21例，MECT组有效23例，两组间无显著性差异(χ2=0.758，P＞0.05);奥氮平组痊愈18例，MECT组痊愈19例，两组间也无显著性差异(χ2=0.104，P＞0.05)。

2.4 两组不良反应比较 奥氮平组主要不良反应发生率从高到低依次为:嗜睡(20%)、体重增加(20%)、口干(16%)、便秘(12%)、头晕(8%);MECT组依次为:记忆力减退(32%)、恶心(24%)、头晕(12%)、发热(8%)，MECT 组有 1例记忆力减退退出研究，其他不良反应均为轻度。治疗前、后TESS总分两组间比较差异均无显著性(P＞0.05)。治疗前后两组血常规，尿常规，血生化，甲状腺功能及心电图均无明显异常改变。

3 讨论

抗精神病药物治疗躁狂发作有效，可单独用药或与其他药物合并使用。由于许多抗躁狂药起效慢，缺乏快速镇静效果和抗精神病作用，处于严重兴奋状态或伴精神病性症状的急性躁狂发作患者常常需要联合使用抗精神病药或者苯二氮卓类药物。典型抗精神病药如氯丙嗪，氟哌啶醇等对急性躁狂发作有效，但其不足是躁狂控制后易发生抑郁，耐受性和依从性较差，对维持期治疗有不良影响。非典型抗精神病药物已经成为治疗躁狂的一线药物。其较好的抗躁狂效果，起效迅速，而不良反应少，用药安全性更高，患者依从性更好［5-6］。

本研究结果显示，奥氮平冲击治疗急性躁狂发作有效，总体疗效与MECT相当。Ana分析了1076例使用奥氮平治疗的躁狂发作患者，其中313例奥氮平单药治疗，763例奥氮平联合其他药物，随访2年，结果显示临床症状明显改善，安全性好［7］。

在本研究中，大多数受试者对奥氮平能很好耐受。期间未发生死亡或严重不良事件，且两组之间不良事件的总发生率没有显著差异。奥氮平最常见的不良事件主要是嗜睡、体重增加、口干、便秘、头晕等。这些不良事件在奥氮平治疗的受试者中都曾有报道［8］。MECT较易引起记忆力减退、恶心、头晕及发热与既往研究类似［9］。两组不良反应较轻，治疗后化验检查未见明显异常，耐受性较好。

MECT是利用短暂适量的电流刺激大脑，引起病人意识丧失，皮层广泛性脑电发放和全身性抽搐，脑内的神经递质代谢产生一系列改变，以达到治疗精神障碍的一种方法。目前对传统电痉挛治疗进行改良，在治疗前做静脉麻醉并给予适量的肌肉松弛剂，因此病人在治疗过程中无明显的抽搐发作，清醒后无恐惧感。在本世纪初，MECT治疗技术开始逐渐广泛应用于临床。在临床实践中，对于躁狂、焦虑、激越、精神运动性兴奋、药物治疗效果不明显以及对药物不能耐受的患者，MECT是最有效的治疗手段。然而MECT的禁忌证较多，包括:心脏功能不稳定、严重心律失常、严重高血压、新发脑梗塞、脑出血、脑肿瘤及颅内压升高、严重呼吸系统疾病者、青光眼、视网膜脱离、严重的骨质疏松和骨折等。几乎所有患者接受MECT治疗后都会出现程度不等的记忆损伤，通常在数周至数月内逐渐恢复，但也有持续数年之久的［9-10］。

综上所述，本研究表明奥氮平冲击疗法对急性躁狂发作疗效可靠，安全性高，可作为躁狂发作的治疗选择。本研究单一选取女性患者，减少了性别不同而产生的差异。也存在一些不足，入组的患者处于急性躁狂发作期，合作性较差，未进行标准化的认知测查，不能提供记忆力受损的量化指标，在今后的临床研究中，将进一步细化评估指标，以便得出更客观的结论。

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