首发抽动秽语综合征经阿立哌唑治疗前后静息态脑功能成像变化的初步研究*

赵英欣 崔永华 郑 毅

Tourette综合征(TS)是一种发病于童年时期的神经精神障碍，以多种运动抽动和至少一种发声抽动为特征，症状持续时间不少于一年［1］，基因因素对 TS影响显著［2］。此病病因机制尚不清楚，目前大多数研究显示，基底核功能异常为抽动症状的主要原因。多巴胺受体阻滞剂是目前治疗TS的主要药物［3-5］，在临床实践中阿立哌唑治疗TS的疗效得到了肯定［6］，但其作用机制尚不明确。药物是否使大脑的功能发生了改变呢?本文从功能影响学的角度探讨了这一机制。

1 对象与方法

1.1 对象 病例组来源于2012年8月－2014年1月在首都医科大学附属北京安定医院儿科门诊就诊的6～16岁儿童。入组标准:①符合《美国精神疾病诊断统计手册》第4版(DSM－Ⅳ)TS患者;②首次发病，未使用过治疗抽动障碍的西药;③无其它中枢神经系统疾病和严重躯体疾患;④6岁≤年龄≤16岁，性别不限;⑤经Annett利手量表［7］评定符合右利手者;⑥韦氏儿童智力测验［8］评定智商≥85分。⑦能完成所有测评，愿意接受阿立哌唑治疗;⑧受试者和监护人知情同意。共入组20 例，男:女 =2:1，平均(11.1 ±3.2)岁，首发年龄(7.0 ±1.7)岁;平均病程(48.9 ±36.6)月，抽动严重程度分数(43.3 ±15.6)分。

1.2 方法

1.2.1 诊断工具 《美国精神疾病诊断统计手册》第4版修订版［9］(DSM－Ⅳ－TR)TS诊断标准。简明儿童少年国际神经精神访谈(MINIKid)(父母版)［10］:MINIKid较全面地涵盖了儿童和少年期的精神障碍和行为问题，具有重测信度和调查员内部一致性满意、诊断特异度高、灵敏度较高的特点，适用于对儿童和少年进行全面的精神科筛查。对筛查阳性者以DSM－Ⅳ－TR确诊。美国耶鲁大体抽动程度量表(YGTSS)［11］:旨在通过一系列量化的指标(如抽动症状多少、频率、强度、复杂性和干扰)评估抽动症状总的严重程度。最初由耶鲁儿童研究中心制定(J F Leckman)，现在国内外研究中广泛应用。抽动的评估范围由抽动的部位、频率、强度、复杂度、干扰度5个要素组成;每个要素评分:0分表示无影响，5分表示严重影响，运动抽动总分和发声抽动总分各25分;综合损伤从0～50分6个等级，每等级10分，0分表示无综合损伤，50分表示严重综合损伤。抽动障碍症状严重程度分为运动抽动总分和发声抽动总分之和。上述所有量表由一名经过培训的儿童精神科副主任医师进行评定。

1.2.2 研究过程 本研究采用静息态fMRI进行数据采集。参照国内外的定义［12-13］，本研究中的静息态是指在fMRI的扫描过程中受试者未执行特定的认知任务，仅闭眼休息，尽量保持静止的状态。所有影像学数据均在解放军306医院Siemens Trio 3.0T机器上采集，仪器每周都会进行定期的稳定性测试。受试者平躺于扫描台上，头部摆放于舒适的位置后予以适当的固定，以橡皮塞子塞住耳孔减少噪音的干扰，扫描时关灯，嘱受试者安静闭眼，尽量保持头部的静止。静息态fMRI扫描采用梯度回波－平面回波T2加权序列，扫描参数如下:33层轴位扫描，层厚/层间隔=3mm/0.6mm，脉冲重复时间/回波时间/反转角(TR/TE/Flip angle)=2000 ms/30ms/90°，图像范围(FOV)=232mm×232mm，数据矩阵(Matrix)=64 ×64，扫描时间为480s。

数据处理:静息态fMRI原始数据应用DPARSF软件(http://restfmri.net/forum/index.php)软件来进行，具体步骤如下:首先将原始数据转换为NIFTI格式，考虑到磁场达到稳态需要的时间以及被试对环境的适应，剔除前10幅图像;然后，对剩余图像进行层间时间校正(Slice Timing)、头动校正(Head Motion Correction)，同时估计扫描期间的头动参数;最后，为降低低频漂移和高频噪声，对每个体素的时间序列进行带通滤波，带限范围为0.01～0.1 Hz。经过以上的数据预处理后，我们选择AAL90模板进行脑区划分，使用皮尔森相关构建脑功能连接矩阵，接下来使用Bonferroni矫正(P＜0.05)构建二值网络。基于图论的方法计算了网络拓扑属性包括:聚类系数、特征路径长度、小世界属性、全局效率、局部效率等全局属性和节点度、介数、节点全局效率以及节点局部效率等节点属性。

1.3 统计处理 对使用阿立哌唑治疗前后的首发TS组的所有网络属性值进行配对t检验，当P＜0.05时，两组间的网络属性值差异有统计学意义。

2 结果

2.1 首发TS组使用阿立哌唑治疗前后静息态脑区活动比较

首发TS使用阿立哌唑治疗前后全局属性无统计学差异(P＞0.05)。局部属性方面:左侧嗅皮质、左侧颞上回颞极、左侧颞中回颞极处Degree和gE治疗后显著低于治疗前，且数值趋向接近正常组，使用阿立哌唑治疗后TS组右侧额上回、前扣带回和旁扣带回左右侧、左侧梭状回、左侧角回、左右侧中央旁小叶处Degree和gE显著高于治疗前组(见表1);左侧颞上回处Betweenness治疗后组显著低于治疗前组(见表2);与治疗前相比，左侧额中回、左侧枕下回、左侧中央旁小叶、左右侧尾状核处LocE显著高于治疗前组(P＜0.05)，见表3。

表1 首发TS病例组使用阿立哌唑治疗前后脑区功能活动差异(Degree＆gE)

表2 首发TS病例组使用阿立哌唑治疗前后脑区功能活动差异(节点介数，Betweenness)

表3 首发TS病例组使用阿立哌唑治疗前后脑区功能活动差异(局部效率，LocE)

3 讨论

人类大脑是自然界中最复杂的系统之一，由数量巨大的神经元通过亿万突触相互连接形成一个高度复杂而庞大的结构性网络，是人脑进行信息处理和认知表达的结构基础［14-15］。大脑的结构性网络和功能性网络密不可分，功能性网络是在结构性网络的基础上，对空间中存在一定距离的不同神经元或脑区之间动态活动相互整合的直观描述，它使各神经元之间、各脑区之间的活动能够协调进行。基于静息态功能磁共振成像(fMRI)技术，利用其数据构建的功能性脑网络，表现出许多重要的拓扑性质，如“小世界”属性、模块化的组织结构等。具有较高的集群系数和较短的最短路径长度等明显的“小世界”网络特征，反映了大脑在信息传递及处理中的高效性，为研究脑的动力学行为提供了一个新的开端。

在本研究中，我们应用图论这一工具分析Tourette综合征儿童静息态下复杂的脑功能网络特征，还进一步比较了使用阿立哌唑治疗前后静息态脑功能活动的变化。本实验中首次对用药前后的TS患者脑功能变化进行了探索性研究，结果得出:治疗前后TS患者的全局属性无明显差异，但脑区局部属性发现了一些差异。

使用阿立哌唑治疗后TS组右侧额上回、前扣带回和旁扣带回左右侧、左侧梭状回、左侧角回、左右侧中央旁小叶的节点度和全局效率显著高于治疗前组;左侧颞上回的介数在治疗后显著低于治疗前;与治疗前相比，左侧额中回、左侧枕下回、左侧中央旁小叶、左右侧尾状核处LocE显著高于治疗前组(P＜0.05)。之前一些研究［16-18］亦发现额上回、额中回、前扣带回和旁扣带回、梭状回、角回、尾状核与抽动发生有关，本研究在这方面与此相符。

进一步的研究分析发现，Tourette综合征患者的左侧嗅皮质、左侧颞中回颞极的节点度和节点全局效率均显著高于对照组，但使用阿立哌唑规范治疗4周后，在抽动严重程度分数明显下降的情况下，患者这两个脑区的节点度明显降低，进而证明左侧嗅皮质、左侧颞中回颞极这两个脑区参与了抽动症状的形成，且通过药物治疗可予以纠正。目前中外文献中尚未发现有关这方面的研究报道，本研究为探索药物治疗Tourette综合征的作用机制开辟了新思路，同时对疾病疗效评估也具有一定的参考价值。

本文以首发的、未曾用药的Tourette综合征儿童为研究对象，可以排除器质性和继发性带来的影响。但是也存在一些不足，比如样本数量偏少、未能运用图论建立脑区间的功能连接，从而较难区分Tourette综合征抽动病变的基础是局部脑区的改变还是脑区之间连接功能改变的结果。在今后的研究中，我们将充分应用图论这一工具，对Tourette综合征患者的静息态功能磁共振成像数据进行局部一致性、功能连接等方面的分析，从而进一步探讨Tourette综合征脑功能改变规律。

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