甲氨蝶呤联合肿瘤坏死因子拮抗剂治疗类风湿关节炎的临床效果及安全性观察

甄上照 沈伟 付农荣 张爽英 钟晓燕 周强 胡琼 蔡维 徐珏

湖南省湘乡市人民医院肾内风湿科 湖南湘乡 411400

甲氨蝶呤联合肿瘤坏死因子拮抗剂治疗类风湿关节炎的临床效果及安全性观察

甄上照 沈伟 付农荣 张爽英 钟晓燕 周强 胡琼 蔡维 徐珏

湖南省湘乡市人民医院肾内风湿科 湖南湘乡 411400

目的:探讨甲氨蝶呤联合肿瘤坏死因子拮抗剂治疗类风关节炎的临床效果及安全性。方法:选取我院63例确诊为类风湿关节炎的患者，男性24例，女性39例，接受甲氨蝶呤(12.5mg，口服，每周1次)，联合依那西普(益赛普，50 mg，皮下注射，每周1次)，治疗12周。观察12周后患者关节肿胀疼痛、患者评价、医师评价、C反应蛋白(CRP)、血沉(ESR)等临床指标改善情况及药物不良反应。结果:治疗2周后患者有不同程度的缓解，4周后80%的患者达到临床ACR20缓解，8周后50%的患者达到了临床ACR70缓解;甲氨蝶呤联合肿瘤坏死因子拮抗剂治疗的患者在疼痛程度、关节肿胀数、BASDAI以及C反应蛋白(CRP)等临床指标上有明显改善，结果具有统计学意义(P＜0.05)。结论:甲氨蝶呤联合依那西普(益赛普)治疗类风湿关节炎的短期疗效好，耐受性好，可用于类风湿关节炎的症状缓解和病因治疗。

类风湿关节炎;肿瘤坏死因子拮抗剂;依那西普;甲氨蝶呤

类风湿关节炎(RA)是一种以对称性多关节、慢性病变为主要特征的累及周围关节的自身免疫性疾病。在多年的临床实践中发现，传统的抗风湿药虽然能在一定程度上缓解临床症状，但是类风湿关节炎仍存在潜在的炎症，不能完全治愈［1，2］。近来发现，肿瘤坏死因子α(TNF－α)在RA的发病过程中非常关键，肿瘤坏血因子拮抗剂可减轻炎症及关节破坏。依那西普(etanercept益赛普)是一种人工合成的可溶性肿瘤坏死因子α受体融合蛋白，它可以阻断TNF－α与细胞表面受体的相互作用，并且具有特异性，从而阻断体内过高的肿瘤坏死因子的作用。本文旨在探究甲氨蝶呤联合肿瘤坏死因子拮抗剂对RA的临床效果和安全性，现报道如下。

1 材料和方法

1.1 临床资料

选择2012年1月－2014年1月在本院肾内风湿科门诊确诊为类风湿关节炎的患者63例，女性39例，男性24例，年龄18－72岁，病程(19 ±12)个月，均未使用过慢作用抗风湿药，排除肝炎等感染性疾病史、内分泌系统病史以及孕妇哺乳期妇女。

1.2 治疗方法

甲氨蝶呤12.5mg，口服，每周1次，同时依那西普(益赛普，上海中信国健药业股份有限公司生产)50 mg，皮下注射，每周1次，治疗12周。分别在治疗前，治疗后2、4、8、12周5个时间点收集并整理资料，记录患者疼痛程度、外周关节肿胀数、日常生活能力、患者评价、医师评价、C反应蛋白(CRP)、血沉(ESR)等临床指标改善情况及药物不良反应。

1.3 疗效观察

采用ACR标准，计算上述各指标的改善百分率。以压痛和肿胀关节数有20%、50%、70%的改善作为疗效判断标准，简记为ACR20，ACR50，ACR70。收集治疗过程中发生的不良反应及其强度，与药物的关系及所采取的相应处理方法。

1.4 统计学方法

本组和研究数据采用SPSS 13.0统计分析软件进行统计分析，统计检验均采用x2检验，以P＜0.05认为有统计学意义。

2 结果

2.1 临床缓解情况

62例甲氨蝶呤联合肿瘤坏死因子拮抗剂治疗的患者在治疗的第5天始，关节疼痛减轻，症状得到改善。第2、4、8、12周，病情改善情况以及疼痛程度、外周关节肿胀数、C反应蛋白(CRP)、血沉指数(ESR)等详见表1。

表1 治疗各阶段患者临床指标变化(n=62)

2.2 不良反应发生率及药物安全性

共62名患者完成12周观察，一名患者由于药物副作用退出实验。在治疗的12周时间内，未发生明显的不良反应。治疗期间有一例患者因为上呼吸道感染退出实验。其他不良反应轻微，患者能忍受。

3 讨论

类风湿关节炎(RA)是一种以对称性多关节、炎性滑膜炎为主、慢性病变为主要特征的累及周围关节的自身免疫性疾病。临床表现为多关节、对称性、侵袭性炎症，经常伴有关节外器官受累，关节疼痛肿胀、功能下降及血清类风湿因子阳性，严重者可以致残。依那西普(益赛普)是一种人工合成的可溶性肿瘤坏死因子α受体融合蛋白，它可以阻断TNFα与细胞表面受体的相互作用，并且具有特异性，从而阻断体内过高的肿瘤坏死因子的作用［3］。依那西普(益赛普)可单独使用，也可与甲氨蝶呤联合应用治疗类风湿关节炎，且临床研究表明甲氨蝶呤联合依那西普(益赛普)效果优于单一应用依那西普(益赛普)或甲氨蝶呤。

本研究结果显示，甲氨蝶呤联合依那西普(益赛普)治疗类风湿关节炎起效快，治疗2周后患者有不同程度的缓解，4周后80%的患者达到临床ACR20缓解，8周后50%的患者达到了临床ACR70缓解;甲氨蝶呤联合肿瘤坏死因子拮抗剂治疗的患者在疼痛程度、关节肿胀数、BASDAI以及C反应蛋白(CRP)等临床指标上有明显改善。根据国内外文献报道，肿瘤坏死因子拮抗剂可能带来不良反应［4－6］，常见的不良反应有:注射部位反应，感染，肿瘤，出现自身抗体，充血性心力衰竭以及神经系统症状等不良反应。本次试验没有发生严重感染等不良反应。但本研究观察时间短，长期用药引起的不良反应还有待进一步观察。

综上所述，氨蝶呤联合肿瘤坏死因子拮抗剂治疗类风湿关节炎的短期疗效好，耐受性好，可用于类风湿关节炎的症状缓解和病因治疗。

［1］于孟学，李薇，曹金.肿瘤坏死因子拮抗剂在类风湿关节炎中的应用进展［J］北京医学，2008，30(3)，168－170

［2］Brown AK，Quinn MA，Karim Z，etal.Presence of significant synovitis in rheumatoid arthritis patients with disease－modifyingantirheumatic drug－induced clinical remission:evidence from animaging study may explain structural progression.Arthritis Rheum，2006，54:3761－3773.

［3］蒋明，David YU，林孝义.中华风湿病学［M］.北京:华夏出版社，2004:1391－1406.

［4］Brandt J，Khariouzov A，Listing J，etal.Six－month resultsofa doubleblind，p lacebo－controlled trial of etanercep t treatment in patientswith ac－tive ankylosing spondylitis［J］.Arthrit Rheum，2008，48(6):1667－1675.

［5］Grunlce M，Hschulze Koop S.Sucessful treatment of inflammatory knee osteoarthritiswith tumor necrosis factor blockade［J］.Ann Rheu Dis，2006，65(4):555－556.

［6］胡大伟，鲍春德，陈顺乐等.重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体融合蛋白治疗类风湿关节炎双盲随机多中心对照研究［J］.中华风湿病学杂志，2005，9(11):664－668.

R593.22

B

1009－6019(2014)10－0280－02