普伐他汀致转氨酶升高的不稳定型心绞痛治疗观察

张萌 崔芳 魏庆民 张友良 刘翠华

药物的有效性和安全性决定了患者的依从性;药物的不良反应常常是导致患者停药、换药的主要原因。他汀的调脂治疗是冠心病治疗的基石［1］。众多西方试验证实，急性冠脉综合症的强化调脂治疗可以减少冠心病事件、冠心病死亡、总死亡及对PCI/CABG的需求;使心脏获益量多［2］。不幸的是亚洲人群对他汀耐受力弱于西方人群;转氨酶升高发生率高。目前主流观点认为，转氨酶升高大于3×正常值上限(ULN)，应暂停他汀，当转氨酶恢复正常，再考虑重新服用他汀或减量或其他调脂药。因此使许多患者存在应用他汀的顾虑。但是中断他汀类药物治疗，导致心血管不良事件升高［3］。我们发现在转氨酶升高的不稳定型心绞痛患者中换用血脂康，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 入选标准:选择2007年12月至2013年2月在我院住院患者108例，符合中华医学会心血管分会发布的《不稳定型心绞痛诊断和治疗建议》中的诊断标准;TIMI评分0～4分;血脂异常均为轻中度;应用普伐他汀钠片20 mg(上海三共制药有限公司生产)每晚1次引起ALT升高(3～9)×ULN。排除标准:酗酒、肝炎、胆管炎、胰腺炎、其他药物及非肝源性转氨酶升高;合并胆红素升高者。男64例，女44例;年龄56～86岁。入院后随机均分为A、B、C 3组，每组36例，3组间年龄、性别比、血脂水平、ALT差异均无统计学意义(P ＞0.05)。

1.2 方法 嘱咐患者低脂饮食，停用对血脂有影响的其他药物;予以抗心绞痛常规治疗，包括β受体阻滞剂、钙拮抗剂、硝酸酯类、肠溶阿司匹林等。A组停普伐他汀;B组继续普伐他汀20 mg每晚1次;C组停普伐他汀更换为血脂康胶囊(北大维信生产)0.6 g，2次/d。总疗程12周，每2周测定ALT，A组ALT正常恢复普伐他汀治疗;如ALT4周未降至正常，加多烯磷脂酰胆碱228 mg，2次/d。假如患者出现乏力不适、嗜睡、肝脏肿大、黄疸等肝脏损害的症状和体征，或不明原因肌无力、肌痛，伴肌酸激酶(CK)升高的;则停止治疗。

1.3 观察指标 每2周测定ALT，连续12周观察ALT变化、心绞痛控制率、因心血管不良事件再住院、非致死心肌梗死及其他冠心病死亡的发生情况。

1.4 疗效标准 显效:用药后心绞痛消失或基本消失，硝酸甘油耗量减少＞80%;有效:心绞痛发作次数减少50% ～80%，硝酸甘油耗量减少50% ～80%;无效:心绞痛发作次数无明显减少，硝酸甘油耗量减少＜50%。总有效=显效+有效。

1.5 统计学分析 应用SPSS13.0统计软件，计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组治疗后ALT比较 B组患者中26例ALT在4周内转氨酶恢复正常，好转率为72.2%，与其他2组比较差异有统计学意义(P＜0.05);10例患者需加用多烯磷脂酰胆碱228 mg，2次/d，ALT在8周内100%恢复正常;A、C组ALT在4周内恢复正常者分别为34及35例，好转率为分别为94.4%、97.2%;3例患者加用多烯磷脂酰胆碱228 mg，2次/d，ALT在8周内100%恢复正常;ALT正常后停用多烯磷脂酰胆碱，观察4周未发现ALT再次升高;无1例出现肝衰竭。见表1。

表1 3组治疗后转氨酶好转率比较 n=36，%

2.2 3组治疗期间心绞痛发作比较 A组患者中心绞痛发作例数最多，有效率仅为77.8%，与其他2组比较差异有统计学意义(P ＜0.05)。见表2。

表2 3组患者心绞痛的疗效比较 n=36，例

2.3 3组治疗期间发生心血管不良事件的比较 A组心血管不良事件最高，与其他2组比较差异有统计学意义(P ＜0.05)。见表3。

表3 3组患者发生心血管不良事件的比较 例

2.4 治疗12周治疗总费用比较 A组应用普伐他汀治疗8周，10例患者服用多烯磷脂酰胆碱4周，平均每人费用406.2元;B组应用普伐他汀治疗12周，2例患者服用多烯磷脂酰胆碱4周，平均每人费用528.4元;C组应用血脂康治疗12周，1例患者服用多烯磷脂酰胆碱4周，平均每人费用395.2元;B组他汀及多烯磷脂酰胆碱治疗费用远高于其他2组。但是A组患者因住院率高，发生心肌梗死行急诊介入手术，总费用高于其他2组。

3 讨论

急性冠脉综合症的调脂治疗已经成为心内科医生的共识。美国国家脂质学会肝脏专家小组指出，对于正在服用他汀类药物的，如果已观察到肝酶升高大于3×ULN，应暂停服用他汀。2009年血脂康临床应用中国专家共识，血脂康可试用于其他他汀类药物引起肝酶升高的血脂异常患者。本研究显示转氨酶达到(3～9)×ULN，停止他汀治疗或更换为血脂康，转氨酶大多可自行恢复;个别转氨酶升高5×ULN以上患者需短期加用多烯磷脂酰胆碱，转氨酶正常后停用多烯磷脂酰胆碱，转氨酶未再升高;各组无1例出现肝功能衰竭。提示在他汀类药物引起肝酶升高(3～9)×ULN，亦无需停药。他汀本身所致肝酶升高并非肝细胞坏死所致，而是肝脏胆固醇合成抑制剂的药物代谢动力学改变;他汀引起的肝损害罕有发生［4］;再次证实了他汀的安全性。为我国患者服用他汀类药物不需监测肝酶提供佐证。本研究发现停用他汀后，心绞痛控制率下降，再住院率增加，治疗费用增加，给患者身心经济带来三重负担，建议即使他汀类药物引起肝酶升高大于3×ULN，不伴有胆红素升高者，勿停用他汀。继续他汀治疗或更换为血脂康，心血管不良事件发生率低，心绞痛控制率高，两组比较无明显统计学差异;再次见证了我国独有的天然他汀血脂康在不稳定型心绞痛中应用的有效性;尤其是在治疗费用方面存在一定价格优势，适宜在基层医院使用。

血脂康是一种纯天然中药制剂，通过多种不同机制调节血脂、保护血管内皮、稳定斑块;中国冠心病二级预防研究(China Coronary Secondary Prevention Study，CCSPS)［5］采用血脂康常规剂量(1.2 g/d)，发现血脂康具有卓越的安全性和有效性。本研究与CCSPS结论相仿，建议血脂康可作为在他汀引起肝酶升高的不稳定型心绞痛患者中，调脂药物的一种选择。因他汀类药物引起转氨酶显著升高者少，本研究历经数年时间，入选患者病例数仍较少，并且血脂异常均为轻中度、老年患者居多，可能给研究结果带来一定偏差。

1 Sakamotot T，Ogawah E，“Just make it lowei”is an alternativa strategy of lipid-lowering therapy with statins in Japanese patients:LDL-cholesterol:Tha lower，the better，is it true for Asians Cire J，2010，74:1731-1741.

2 Rans JS，Boekholat SM，Kastelein JJ，et al.The role of non-HDL cholesterol in risk stratification for coronary artery diseasse.Curr Atheroscler Rep，2012，14:555-564.

3 Cohen DE，Anania FA，Chalasani N.For the National Lipid Association Statin Safety Task Force Liver Expert Panel.An assessment of statin safety by hepatologists.Am J Cardiol，2006，97:77-81.

4 Reuben A，Koch DG，Lee WM，et al.Drug-induced acute liverfailure Results of a U.S.multicenter，proepective study.Hepatology，2010，52:2065-2076.

5 Lu Z，Kou W，Du B，et al.Effect of Xuezhikang，an extract from red yeast Chinese rice，on coronary events in a Chinese population with previous myocardial infarction.Am J Cardiol，2008，101:1689-1693.