奥美沙坦治疗老年轻中度原发性高血压患者的效果及安全性研究

王成恒 刘云军 罗 琴

北京市西城区广外医院，北京 100055

高血压是危害人类健康的三大疾病之一，是心脑血管病最主要的危险因素。2002年我国居民营养与健康状况调查资料显示我国成年人高血压患病率为18.8%，全国有高血压患者约1.6亿，且高血压的知晓率、治疗率及控制率均很低，高血压防治任务非常艰巨[1]。奥美沙坦酯是美国FDA批准上市的第7个用于治疗高血压的血管紧张素Ⅱ的Ⅰ型受体拮抗剂[2]，于2006年8月在我国上市并开始应用于临床[3]。研究表明奥美沙坦降压作用更强而持久、不良反应发生率低，在降低舒张压总体疗效方面优于其他血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）类药物 ，但其对老年人群高血压的效果及安全性研究尚少见。本研究对奥美沙坦与氯沙坦治疗老年人轻、中度原发性高血压的疗效及安全性进行了比较，以期增加相关临床用药经验。

1 资料与方法

1.1 一般资料

以2012年1月～2013年5月在北京市西城区广外医院门诊及住院治疗的轻中度原发性老年高血压患者为研究对象。患者均符合《中国高血压防治指南（2005修订版）》规定的轻、中度原发性高血压诊断标准：未采用任何降压药物治疗的患者，95 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）≤3 次平均坐位舒张压（SeDBP）＜115mmHg且3次平均坐位收缩压（SeSBP）＜180mmHg；正行降压治疗患者，停用所有抗高血压药物14 d后，95 mm Hg≤SeDBP＜115 mm Hg 且 SeSBP＜180 mm Hg；除外继发性高血压。患者年龄≥60岁，体重指数（body mass index，BMI）≤30 kg/m2。 所有患者均在研究开始前需签署知情同意书，不签署者不纳入。排除：①任何原因导致的继发性高血压、恶性高血压；②有临床意义的肝脏、肾脏疾病及其他重要脏器的严重疾病患者；③胰岛素依赖型糖尿病及未控制的非胰岛素依赖型糖尿病；④酒精依赖或药物成瘾；⑤高钾血症（血清钾＞5.5 mmoL/L）；⑥已知对奥美沙坦或其他血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂过敏或禁忌者；⑦自身免疫性疾病、肿瘤、甲状腺疾病、精神疾病患者。最终纳入研究对象106 例，年龄 60～85 岁，平均（71.8±7.2）岁，其中男 67 例，女39例。研究开始前，采用其他药物降压治疗患者停用所有抗高血压药物2周作为清洗期。将研究对象随机分为研究组与对照组，每组53例。

1.2 治疗方法

研究组与对照组分别接受口服奥美沙坦酯片（商品名：傲坦，上海三共制药有限公司，20 mg/片）或氯沙坦钾片（商品名：科素亚，杭州默沙东制药有限公司生产，50 mg/片）治疗，疗程共8周。两组起始治疗剂量均为每次1片（即研究组20 mg/d，对照组50 mg/d），每日1次，均于每日早餐前或早餐后半小时服用。用药4周后对所有患者进行血压评价，若SeDBP仍≥90 mm Hg，则药物剂量加倍（即研究组40 mg/d，对照组100 mg/d），若SeDBP＜90 mm Hg则维持原剂量继续治疗至8周。如果治疗期间患者连续3次测得的SeDBP≥115 mm Hg或连续 3次测得的 SeSBP≥200 mm Hg，则该患者退出研究，并给予适当的治疗。

所有入选患者均在治疗开始前及治疗后定期测量晨起收缩压（SBP）和舒张压（DBP）。采用台式水银柱血压计测量患者右上臂肱动脉血压，患者安静休息10 min后开始测量，取坐位，共测量3次，每次间隔1 min，取其中DBP不超过4 mm Hg的2次平均值为血压值。采用90207型动态血压仪（美国太空实验室产品）在治疗开始前前1天及治疗8周后对患者行24 h动态血压监测（ambulatory blood pressure monitoring，ABPM）。

1.3 观察指标

治疗前后定期对患者行常规体格检查，监测患者血常规、尿常规、血生化及心电图变化。评估所有药物不良反应，记录患者治疗依从性。

1.4 疗效判定标准

根据《新药临床研究指导原则》中的抗高血压药物临床研究指导原则，将疗效分为：①显效：DBP下降≥10 mm Hg，并降到正常范围（DBP＜90 mm Hg，下同），或DBP虽未降至正常，但降低≥20 mm Hg；②有效：DBP下降＜10 mm Hg，但已降到正常范围，或DBP下降 10～19 mm Hg，或 SBP 下降≥30 mm Hg；③无效：未达到以上标准。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.5 统计学方法

数据录入及统计分析均由SPSS 15.0统计软件包完成。计量资料采用均数±标准差（x±s）表示。两组间均数的比较采用独立样本t检验，同一指标不同时点的比较采用配对样本t检验，组间计数资料比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组研究对象基线特征比较

治疗开始前，研究组与对照组研究对象性别、年龄、BMI、SBP、DBP及HR的差异均无统计学意义（均P ＞ 0.05）。 见表1。

表1 两组研究对象基线特征比较（x±s）

2.2 两组降压效果比较

治疗开始后，研究组与对照组SBP和DBP均明显下降，且随着治疗的持续，患者血压进一步降低，治疗后各时段两组患者血压与治疗前基线相比差异均有高度统计学意义（均P＜0.01）。两组均未发生因为血压未达标而退出研究的病例。组间比较，研究组患者SBP和DBP下降幅度大于对照组患者，治疗8周后研究组和对照组患者SBP分别为（133.29±14.05）mm Hg和（138.96±14.17）mm Hg，DBP 分别为（84.59±7.64）mm Hg和（88.01±7.83）mm Hg，差异均有统计学意义（t=2.069，P=0.041；t=2.276，P=0.025）；但治疗前 6 周，两组患者血压的差异并无统计学意义（均P＞0.05）。见表2。

表2 两组降压效果比较（mm Hg，x±s）

2.3 两组24 h动态血压监测谷/峰比值

24 h ABPM显示：治疗8周后，两组患者坐位SBP谷值、DBP谷值均较基线明显下降，研究组与对照组患者坐位 SBP谷值分别下降了（16.21±11.47）mm Hg和（14.14±11.69）mm Hg，差异无统计学意义（t=0.920，P=0.360）；患者坐位DBP谷值分别下降了（12.88±7.97）mm Hg 和（11.07±8.13）mm Hg，差异无统计学意义（t=1.157，P=0.250）。 研究组患者 DBP和 SBP的谷/峰比值均高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），奥美沙坦能够有效降低高血压患者清晨血压。见表3。

表3 两组24 h动态血压监测谷/峰比值

2.4 两组治疗效果比较

治疗4周后，研究组与对照组分别有23例（43.40%）和28例（52.83%）增加剂量，两组差异无统计学意义（χ2=0.945，P=0.331）。治疗 8 周后，研究组降压的总有效率为 83.02%（44/53）优于对照组的 77.36%（41/53），但两组疗效比较差异无统计学意义（χ2=0.726，P=0.696）。见表4。

表4 两组治疗效果比较[n（%）]

2.5 不良事件发生情况统计

在治疗过程中研究组发生不良反应2例，均为头晕；对照组发生不良反应4例，头痛2例、头晕1例、咳嗽1例。两组不良反应发生率分别为3.77%和7.55%，差异无统计学意义（χ2=0.177，P=0.674）。 不良反应症状均轻微，不需停药接受特殊治疗。两组患者治疗前后心电图、血、尿常规，肝肾功能，血脂、血糖、电解质等指标均未出现有临床意义的异常变化。

3 讨论

奥美沙坦酯是一种前体药物，口服后在体内迅速而完全地转化为活性物质奥美沙坦而发挥降压作用。奥美沙坦可选择性地AT1受体，对AT1受体的亲和力是对AT2亲和力的约12 500倍，且对AT2受体没有任何部分激动剂活性[6]。本研究表明每日口服1次奥美沙坦酯 20～40 mg与氯沙坦钾50～100 mg相比较，两者均能有效地降低血压。治疗8周后，奥美沙坦治疗组患者SBP和DBP下降幅度大于氯沙坦治疗组，两组降压的总有效率的近似，提示奥美沙坦降压效果可能优于氯沙坦，这一结果与国内其他临床试验结果基本一致[7-8]。奥美沙坦对血管紧张素Ⅱ与AT1受体结合的抑制作用是氯沙坦的12倍，是EXP3174（氯沙坦的活性代谢物）的2倍[9]，这可能是奥美沙坦降压效果优于氯沙坦的主要原因。

在控制高血压时，应选用24 h长效药物，保持24 h均能产生平稳降压效应，以降低高血压患者清晨血压，避免心血管事件发生，恢复正常勺形血压曲线，降低血压变异性，保护靶器官[10]。谷峰比值是评价降压药物降压平稳性和持续性的重要指标，FDA建议应用谷/峰比值＞0.50来评价长效抗高血压药物[9]。奥美沙坦具有半衰期长的优点[11-12]，24 h ABPM的结果表明，治疗8周后奥美沙坦治疗患者SBP和DBP的谷/峰比值均高于氯沙坦资料组，提示奥美沙坦24 h内的持续降压能力优于氯沙坦。

老年高血压患者单纯性收缩期高血压所占比例较高，约占所有老年高血压的60%，易发生体位性低血压，因此在有效降压的同时，选择安全的药物尤其重要[13]。在本研究中，奥美沙坦治疗患者不良反应发生率较低，且症状均轻微，不需停药接受特殊治疗，患者有良好的耐受性。奥美沙坦酯口服吸收不受食物影响，吸收剂量的35%～50%随尿液排泄，其余经肠道排泄，呈现较平衡的双通道排泄[14]。该药不被细胞色素P450酶系统代谢，也不影响P450酶的活性[9]，因此与细胞色素P450酶系统的阻断剂或诱导剂通常不会发生相互作用，与心血管系统的常用药物可安全地合并使用。

综上所述，奥美沙坦酯作为一种新型的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，每天口服20～40 mg能够有效、安全地治疗轻、中度原发性高血压。与氯沙坦钾50～100 mg降压作用相比，奥美沙坦24 h内持续降压时间更长，不良事件发生率也较低，患者耐受性良好，为老年人群高血压患者治疗提供了新的选择。

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