紫杉醇联合奥沙利铂为主的化疗方案治疗晚期胃癌的临床观察

何丽琳 沈永祥 许晓东

1.湖北省天门市第一人民医院肿瘤科，湖北天门 431700；2.湖北省天门市第一人民医院消化内科，湖北天门 431700；3.浙江省人民医院消化内科，浙江杭州 310014

胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，几乎接近全部恶性肿瘤死亡人数的1/4，并且每年还有2万以上的人被确认为胃癌。因此，胃癌是一种严重威胁人民健康的疾病。对于，胃癌以往的治疗方法是以化疗为主，但是这种治疗方法也只能维持胃癌患者的生命，并且花销大，效果欠佳。因此，对于胃癌晚期的患者，了解和调查新的治疗方案很重要。奥沙利铂（OXA）作为第三代铂类药物，具有与顺铂（DDP）和卡铂（CBP）不完全交叉耐药，且OXA与氟尿嘧啶（5-Fu）具有协同作用，即使对5-Fu耐药的患者也有效[1]。紫杉醇联合化疗方案有效率为22%～65%，中位生存期 （MST）为6～14个月[2]，显示了良好的抗肿瘤活性，本次试验应用以紫杉醇和奥沙利铂为主的联合化疗方案治疗72例晚期胃癌的资料进行回顾性分析 。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究选取了湖北省天门市第一人民医院（以下简称“我院”）2010年 1月～2012年 12月收治的72例胃癌晚期患者，均经病理学或细胞学诊断，其中男54例，女18例，年龄38～72岁。将72例胃癌晚期患者随机分为观察组和对照组，各36例。根据患者的临床指标观察可以得知：72例患者的预激生存期均大于4个月，并且肝功能、肾功能、心电图、血压、血糖、血常规均处于正常的状态[3]，没有化疗禁忌。所以病例临床分期均为Ⅳ期。两组的年龄性别、疾病分期、一般状况（评分、血常规、肝肾功能等）差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。本研究经过我院医院伦理委员会批准并经过患者及家属知情同意。

表1 两组一般资料比较（±s）

表1 两组一般资料比较（±s）

组别 例数 平均年龄（岁） 性别（例） 卡氏评分（分）男 女观察组3658.1±2.4261073.6±3.2对照组3657.2±2.628874.2±3.5

1.2 治疗方法

对照组：给予患者OXA（江苏恒瑞医药股份有限公司，批号：H20000337）85 mg/m2，静脉滴入，第1天，醛氢叶酸200 mg/m2静脉滴注2 h，氟尿嘧啶 600 mg/m2，静脉滴注持续灌注 22 h，第 1～5天，2周为 1个周期。观察组：紫杉醇（南京思科药业有限公司，批号：H20030357）135 mg/m2，静脉滴注 3 h内完成，第 1天；奥沙利铂，135 mg/m2，静脉滴注2 h内完成，第 1天，卡培他滨（上海罗氏制药有限公司，批号：H20073024）2000 mg/（m2·d），分2次口服，第 1～14 天，2 周为1个周期。两组胃癌晚期患者的治疗方案均使用2个周期后，观察两组患者的疗效和是否有不良反应及治疗前后的血清癌胚抗原（CEA）、糖抗原（CA199）、β2微球蛋白（β2-MG）水平进行检测。其中患者主要出现的不良反应是指毒性反应，毒性反应主要包括骨髓抑制、胃肠道毒性反应、周围神经出现不良的毒性反应等。

1.3 评价标准

两组患者分别按照不同的药物组合治疗胃癌。在2个周期后，对所有的患者进行肝功能、肾功能、心电图、血压、血糖、血常规的检查，检查结果是72例患者的各项指标均基本正常。按国际抗癌联盟（UUIC）规定对于胃癌的治疗后效果评价标准：完全缓解（complete response，CR）：指患者在治疗后的病症完全消失，并且能够保证病情不复发的时间在1个月以上。部分缓解（partial response，PR）：指患者在治疗后超过 50%的病症消失在1个月以上。稳定（stable disease，SD）：指患者在治疗后有不到50%但是大于25%的病症消失持续 1个月以上。 进展（progressie disease，PD）：指患者在治疗后病症没有得到进一步的控制，反而有加重的趋势，更严重的患者会出现新的病症。本次的调查中，在患者接受完4个疗程的治疗后，按照以上的标准分别将患者分类，并且根据完全缓解+部分缓解（CR+PR）为治疗的有效率（response rate，RR，%）。 生活质量[4]（QOS）评价可比较治疗前后卡氏评分：显著为增加20分，改善为增加10分，稳定为无增减，减退为减少10分或以下。按照美国国家癌症研究所常见毒性反应标准3.0版的分级标准评价。根据（显著+改善）/总数为治疗的改善率（%）。

1.4 统计学方法

采用SPSS 13.0统计的软件进行相关数据的处理，计量资料用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗效果比较

对照组 CR 2例，PR 15例，SD 11例，PD 8例，RR为47.2%，能够使部分患者得到一定程度上的救治。观察组 CR 3例，PR 18例，SD 10例，PD 5例，RR 为58.3%，在对照组的基础上得到了大大的提高，两组RR比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。观察组的治疗方案在临床上更加具有推广的意义。见表2。

表2 两组治疗效果比较（例）

2.2 两组治疗后生活质量情况比较

在本次调查中两组中被治愈的患者生活质量均得到了不同程度上的提高，观察组生活质量改善率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗后生活质量情况比较（例）

2.3 不良反应

在两组患者治疗的过程中，两组患者都没有出现严重的不良反应，没有出现不能耐受毒性反应而停止治疗的患者。但是有部分的胃癌晚期患者在治疗的过程中有白细胞减少的情况，所以引发了食欲不振、恶心、呕吐的症状，但是通过其他辅助药物的服用均能够很快地恢复正常。观察组患者不良反应发生率较对照组低（P＜0.05）。见表4。

表4 两组不良反应发生情况比较[n（%）]

2.4 两组治疗前后血清CEA、CA-199和β2-MG比较

两组患者2个周期治疗后检测CEA、CA-199和β2-MG水平比治疗前水平下降，观察组比对照组下降明显，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表5。

表5 两组治疗前后血清癌胚抗原、糖抗原和β2-微球蛋白比较（±s）

表5 两组治疗前后血清癌胚抗原、糖抗原和β2-微球蛋白比较（±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组比较，△P＜0.05

组别 例数 癌胚抗原（ng/mL） 糖抗原（μg/mL） β2-微球蛋白（ng/mL）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组3631.57±3.2315.68±2.72*△104.15±6.2169.58±4.72*△7.35±0.913.27±0.61*△对照组3631.64±3.4822.96±3.15*106.47±5.8282.45±5.81*7.28±0.855.61±0.65*

3 讨论

随着胃肠道发病率在逐渐的增加，胃癌的发病率也在逐渐上升。全球每年新发生的胃癌可以达到近100余万，而中国是胃癌发病率和病死率较高的国家之一，约占全球的40%[5-6]。在我国，胃癌的发病率位居我国的第2位，胃癌的病死率位居我国的第3位。这样高的病发率和病死率与人们的生活习惯有着致密的关系。就目前来看，饮食习惯不良，长期酗酒及吸烟，长期的心理状态不佳，地质或者水质含有有害物质等因素都是导致人们易发生胃癌的原因。

胃癌的发病机制是：正常的胃黏膜上皮细胞是原始新生细胞即干细胞不断分裂生长分化而来，何时生长何时死亡都受机体的控制，不会疯狂的生长。干细胞都有各种原癌基因和抑癌基因，绝大多数情况下原癌基因的特性不表达出来，不会形成致癌的物质，因此也就不能发育为胃癌的细胞。但是由于各种的原因，最常见是人们饮食习惯不好等常让机体的免疫功能下降，使原本不是胃癌的细胞渐渐地演变为胃癌细胞，并且疯狂地生长，不易控制。胃癌的晚期的症状主要包括：常明显的消瘦、贫血、乏力；有明显的上腹持续的疼痛；有癌细胞转移的淋巴结增大融合压迫大血管致肢体水肿、心包积液等症状。对于胃癌的治疗，很多患者前来就诊时就已经是胃癌的中期或者晚期[7]，这给治疗带来了一定的困难。

近年来新开发的广谱抗癌药如奥沙利铂、紫杉醇、开普拓、泰索帝等已广泛应用于晚期胃癌临床治疗[8]。OXA具有水溶性好、毒性低和抗癌谱广等优点，它能产生烷化复合物作用于DNA形成链内和链间交联，抑制DNA的合成和复制。其副作用主要是神经毒性，多为可逆性，骨髓抑制轻，无肝肾毒性，胃肠道反应显著降低。且OXA与5-Fu有协同作用。Al-Batran等[9]的一项临床研究采用FOLFOX方案一线治疗晚胃癌患者，RR为34.8%。紫杉醇从短叶红豆杉植物皮中提取，能使微管蛋白与组成微管的微管蛋白二聚体两者之间失去动态平衡，从而诱导和促进微管蛋白聚合、阻止解聚，抑制细胞的分裂和增殖，从而发挥抗肿瘤作用[10]。卡培他滨是氟尿嘧啶类口服新药，通过胃肠道黏膜进入肿瘤细胞内，经胸腺嘧啶磷酸化酶催化转变为5-Fu。并且口服给药方式可以超过5-Fu持续给药的效果，目前已被广泛应用于消化道肿瘤[11]，且毒副作用小[12]。

国内外的研究包括紫杉醇脂质体联合卡培他滨、紫杉醇脂质体联合OXA等均显示出确切的疗效[13]。本研究结果显示在观察组的36例胃癌晚期的患者中三药联合治疗，CR 3 例，PR 18 例，SD 10例，PD 5例，RR为58.3%，观察组患者生活质量提高的程度高于对照组患者生活质量提高的程度，且骨髓抑制、恶心、呕吐、脱发、肝肾功能损伤等的不良反应明显减少，CEA、CA-199和β2-MG水平比治疗前明显下降。口服卡培他滨，可明显缩短患者住院时间，适合晚期胃癌患者以改善生活质量为目的的化疗。因此，紫杉醇联合OXA治疗晚期胃癌可以改善患者生活质量，具有协同作用，提高疗效。但本组病例较少，对于最适剂量、给药途径、应用时间、疗程以及与卡培他滨最佳组合方式需进一步研究，积累更多的经验和证据。

[1]秦叔逵，龚新雷.晚期胃癌化疗的现状和新进展[J].临床肿瘤学杂志，2006，11（9）：642-646.

[2]Eric VC，陈奕贵.晚期胃癌治疗：紫杉醇类药物应用新发现[J].癌症进展，2005，3（4）：367.

[3]王成龙，杨勇明，潘洁，等.重组人血管内皮抑素联合化疗晚期胃癌临床观察[J].实用肿瘤杂志，2009，24（1）：79-81.

[4]杨林，王金万，孙燕，等.重组人血管内皮抑素 YH-6治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究[J].中华肿瘤杂志，2006，28（2）：138-141.

[5]王妹兴，樊宏斌，戴月娣，等.重组人血管内皮抑素联合FOLFOX4方案治疗晚期胃肠道恶性肿瘤的临床观察[J].实用临床医药杂志，2011，15（5）：8-14.

[6]李宝林，周彩云，孙红革，等.重组人血管内皮抑素联合化疗治疗晚期胃癌的临床观察[J].临床研究，2013，10（7）：40-41.

[7]张生军，袁江涛，刘敏丽，等.白藜芦醇与5-氟尿嘧啶连用对人胃癌细胞增殖的影响[J].中国临床康复，2006，10（23）：127-129.

[8]Marrelli D，Pinto E，De Stefano A，et al.Clinical utility of CEA，CA199 and CA724 in the follow-up of patients with respectable gastric cancer[J].Am J Surg，2001，181（1）：16-19.

[9]Al-Batran SE，Hartmann JT，Probst S，et al.Phaseotrial in metastatic gastroesophageal adenocarcinoma with fluorouraci，leucovorin plus either oxaliplatin or cisplatin：a study of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie[J].J Clin Oncol，2008，26（9）：1435-1442.

[10]Kingston DG，Samaranayake G，lvey CA.The chemistry of Taxol，a clinical useful anticancer agent[J].J Nat Prod，1990，53（1）：1-5.

[11]Kang HJ，Chang HM，Kim TW，et al.A phase Ⅱ study of paclitaxel and capecitabine as a first-line combination chemotherapy for advanced gastric cancer[J].Br J Cancer，2008，98（2）：316-322.

[12]袁彬，王笑侠，白涛，等.卡培他滨单药治疗老年晚期肿瘤的临床观察[J].现代肿瘤医学，2008，16（12）：2190-2191.

[13]刘君，陶敏.紫杉醇脂质体联合奥沙利铂和卡培他滨一线治疗晚期胃癌临床观察[J].现代中西医结合杂志，2011，20（3）：268-270.