瘤源性骨软化症的影像学诊断

瘤源性骨软化症（tumor-induced osteomalacia, TIO）是由肿瘤引起的肾脏排磷增加所致的一种代谢性骨病。国内首例TIO由张孝骞于1980年报道，目前国内外报道的TIO病例约160例[1]。TIO临床少见，发病隐蔽，特征性的临床表现较少，极易误诊。病程越长，致残率越高。本文回顾性分析7例TIO患者的影像学表现及临床表现，以提高临床对TIO的认识及诊断水平。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2008～2014-02河南省洛阳正骨医院经临床、影像学、病理及随访证实的7例TIO患者，其中男4例，女3例；年龄33～55岁。7例肿瘤均发生于软组织内，3例位于大腿下段，臀部、上臂下段、腰部、足跟部各1例。临床表现：7例患者均出现全身多部位疼痛，胸腰骶部6例，髋部5例，季肋部4例，膝部4例，足跟部3例，每例患者疼痛部位均≥3个；2例病史较长者身高减低、驼背、胸廓畸形、长期卧床；4例行走呈鸭步样步态。患者病程6个月～10年。7例患者切除肿瘤前后均检测血清碱性磷酸酶（ALP）、血钙（Ca2+）、血磷（P），5 例肿瘤切除前检测血25-（OH）D、血清骨碱性磷酸酶（BAP）、血I型胶原C端肽（CTX）、血骨钙素（BGP）等骨代谢生化标志物。7例行X线检查及骨密度测定，4例行CT检查，4例行MRI检查，5例行99Tcm-亚甲基二磷酸盐（MDP）骨核素显像，6例行99Tcm-奥曲肽（OCT）核素显像。

1.2 影像学检查

1.2.1 X线检查、CT及MRI平扫 X线检查采用Kodak DR7500数字X线成像系统。CT检查采用Siemens Symbia-T6 SPECT/CT机，层厚4 mm，层间距3 mm，矩阵512×512，骨窗观察。MRI检查采用Marconi eclipse 1.5T 超导MRI仪，快速自旋回波（FSE）序列，T1WI、T2WI及脂肪抑制序列PDWI，根据病变部位行横断面、冠状面或矢状面扫描，层厚5 mm，层间距0.5 mm，矩阵256×256。主要检查胸腰椎、肋骨、骨盆、膝关节等疼痛部位。

1.2.2 骨密度测定 采用 HOLIGIC公司Delphi A（S/N45254）型双能X线骨密度仪，检测腰椎或髋部骨密度。

1.2.3 SPECT检查 采用Siemens Symbia-T6 SPECT/CT图像融合系统设备，采集能峰为140 keV，窗宽20%，矩阵256×256。全身骨显像，采用连续采集显像方法，15 cm/min。融合显像先进行SPECT采集，矩阵128×128，放大倍数1倍，旋转角度180°，6°/帧，采集时间20～30 s/帧。SPECT采集完成后，患者保持体位不动，选择局部骨断层显像范围进行CT扫描，层厚2 mm，螺距0.8，矩阵512×512。扫描完成后应用SPECT/CT图像融合软件配准、融合，获得SPECT/CT融合图像。

1.3 治疗方法 6例行奥曲肽核素扫描定位后行肿瘤切除术并病理检查，1例行右股骨下段皮下直接肿瘤切除术病理检查，2例行髋关节假体置换术。

2 结果

2.1 临床诊断情况 7例患者确诊之前全部误诊，其中6例误诊为骨质疏松症（OP），6例误诊为强直性脊柱炎（AS），2例误诊为腰椎间盘突出症（LDH），2例误诊为股骨头缺血性坏死（ANFH）。见表1。本组7例患者肿瘤切除术后疼痛症状均得到缓解，疼痛缓解时间5～23 d。

2.2 实验室检查结果 7例患者肿瘤切除前血清ALP增高，血钙正常，血磷明显减低；5例患者血CTX、BAP明显增高；肿瘤切除后，血ALP 10～46 d恢复正常，血磷6～20 d恢复正常，见表2。

2.3 影像学表现

2.3.1 X线表现 7例均表现为骨质结构模糊，骨小梁结构不清，骨密度减低，呈“雾霾征”（图1），6例表现为不同程度的骨折和假性骨折。2例病程较长者脊柱椎体多发压缩骨折，胸骨前突弯曲变形（图2A），骨盆呈三角样变形（图2B）。

2.3.2 骨密度测定结果 7例患者骨密度测定结果均提示严重骨质疏松样改变，见表3。

表1 7例患者的一般资料及临床表现

表2 7例TIO患者实验室检查结果*

图1 女，33岁，右臀部血管内皮细胞瘤。骨盆骨质及骨小梁结构模糊，呈“雾霾征”

图2 男，43岁，右股骨下段软组织良性间叶组织肿瘤。胸腰椎多发骨折，胸骨弯曲变形（箭，A）；骨盆呈三角样变形，双髋关节置换（B）

表3 7例TIO患者骨密度测定结果

2.3.3 CT及MRI表现 7例患者CT、MRI及X线均表现为多发骨折和骨骼变形。4例CT及MRI检查显示隐性骨折，包括腰椎2例、耻骨1例、坐骨1例。5例胸腰椎MRI表现为椎体呈双凹变形、楔形骨折，新鲜骨折与陈旧骨折并存，脊髓及硬膜囊受压不明显（图3）。2例髋部MRI表现股骨颈水肿样信号伴假骨折线影（图4）。

2.3.4 SPECT骨扫描表现 5例TIO患者99Tcm-MDP全身骨显像表现为多发异常放射性摄取增高，即表现为脊柱及四肢长骨多发性放射性摄取增高，颅骨放射性摄取增高，即“黑颅征”（图5）。3例肋骨呈串珠样（图6A）。2例表现为颅骨及松质骨肌肉韧带附着点放射样浓聚，2例显示膝关节干骺端呈条带样、对称性浓集影（图6B），2例单侧股骨颈片状浓集影，1例肋骨假骨折线影（图6C）。

2.3.599Tcm-OCT核素显像特点 6例患者行99Tcm-OCT核素显像，肿瘤位于软组织内，呈生长抑素受体高表达显像，其中股骨下端2例（图7），臀部1例，上臂下段1例，腰部1例，足跟部1例。

2.3.6 病理结果 7例患者肿瘤切除术后血磷升高（表2）、疼痛缓解。3例病理诊断为间叶组织细胞瘤（图8A、B），1例为低度恶性间叶瘤（图9A、B），1例为纤维瘤，1例为腱鞘巨细胞瘤，1例为血管内皮细胞瘤。

3 讨论

3.1 病因及发病机制 TIO是低磷性骨软化症的一种类型，由具有内分泌功能的肿瘤引起肾小管排磷增加，造成低血磷性骨软化症。该肿瘤多数为良性，少数是恶性[2]。本组6例均为良性肿瘤，1例为低度恶性肿瘤。TIO肿瘤的种类较多，大多数来源于多功能原始间叶组织，如血管瘤、血管内皮瘤、纤维瘤等[3]。本组3例病理诊断为间叶组织细胞瘤，1例为低度恶性间叶瘤，与文献报道基本一致。目前，TIO的病理机制尚不清楚，多数学者认为与纤维细胞生长因子-23（FGF-23）、细胞外基质磷酸糖蛋白、分泌型卷曲相关蛋白-4等调磷因子有关[4,5]。

图3 男，49岁，左上臂下段皮下良性间叶组织肿瘤。胸腰椎MRI压脂像示胸腰椎多发压缩骨折，新鲜与陈旧并存，椎体呈双凹样变形（箭）

图4 男，33岁，腰背部软组织良性间叶组织肿瘤。MRI压脂像示左股骨颈水肿样高信号，伴有线样低信号假骨折线（箭）

图5 男，33岁，右跟部软组织腱鞘巨细胞瘤。99Tcm-MDP全身骨显像示干骺端多发异常浓聚（箭），颅骨放射性摄取增高，即“黑颅征”（箭头）

图6 男，36岁，右股骨下段皮下纤维瘤。99Tcm-MDP全身骨显像示肋骨与肋软骨交界处异常浓聚，双膝胫骨干骺端对称性浓聚（箭，A）；SPECT/CT图像融合三维重建膝关节显示胫骨干骺端对称性浓聚（箭，B）；SPECT/CT图像融合三维重建显示肋骨多发浓聚（箭头）和假骨折线影（箭，C）

图7 女，55岁，左股骨下段软组织低度恶性间叶瘤。99Tcm-OCT核素全身显像示左大腿髌骨上缘梭型放射性浓聚（箭）；右小腿及左腕部浓聚影为注射显像剂污染伪影

3.2 临床表现与误诊 TIO多发于青壮年，起病隐匿，病程长，临床少见，极易误诊，本组7例患者误诊时间最短6个月，最长10年。钟定荣等[6]报道的10例TIO患者，误诊时间最长达27年。本组7例曾误诊为OP、AS各6次，可能原因是临床医师对TIO与OP、AS的认识不足所致，OP多见于老年患者，骨折发生部位多见于胸腰椎、髋部及腕部，X线表现为骨小梁稀疏、清晰，多数血磷正常。AS多见于青少年，主要特征为晨僵及腰骶部酸困疼痛，病程久者可合并OP，根据实验室检查结果较易诊断。TIO是具有内分泌功能的肿瘤引起的骨软化症，肿瘤容易被忽视，骨骼改变主要是骨软化症表现，X线特点是骨小梁模糊和假骨折线，胸腰椎呈“双凹征”，且有低磷血症。

图8 男，43岁，右股骨下段软组织良性间叶组织肿瘤。间叶组织细胞瘤，肿瘤由外向内依次为包膜、丰富血管扩张的肉芽肿区、成纤维脂肪细胞区和纤维性变性区（HE, ×40, A）；成纤维脂肪细胞区呈大量成纤维细胞和脂肪细胞（HE, ×400, B）

图9 女，55岁，左股骨下段软组织低度恶性间叶瘤。病理镜下见肿瘤组织由圆形、梭形、不规则形细胞构成，散在有脂肪组织，血管相对丰富并有扩张（HE, ×300, A）；细胞核有异型性、浓染，细胞界限不清，肿瘤组织穿插于脂肪组织中间（HE, ×400, B）

TIO的特异性临床表现为肌肉无力、多部位骨痛、多发性骨折并骨骼畸形。患者多于30岁左右出现症状，起病隐匿，病程长，骨痛呈渐进性发展，多在四肢和负重关节；其生化特点为血磷降低，尿磷排出增多，ALP增高，血钙一般正常，少数可伴有继发性甲状旁腺功能亢进。肿瘤切除后，血磷短期内恢复正常，疼痛明显改善。本组7例疼痛部位多在3个部位以上，2例误诊时间较长者胸廓、脊柱、骨盆等部位骨骼变形。血ALP增高，血磷明显减低，血钙正常。本组5例患者血CTX、BAP明显增高，提示TIO患者骨吸收与骨形成均较快，骨转换速率较快，可能是造成TIO患者骨密度减低及多发骨折的原因。

由于TIO患者尿磷排泄增加，血磷减低，导致骨骼钙磷代谢紊乱，引起骨软化性骨密度减低。本组7例患者骨密度呈严重骨质疏松样改变，且骨密度与患者的年龄极不相称，是TIO的诊断特征之一。

3.3 影像学表现 TIO骨骼软化的X线表现与其他骨软化症无区别，典型表现为骨小梁模糊，多发的假性骨折线或骨折，椎体呈“双凹征”样改变，骨盆呈“三角样”改变等骨骼畸形。通常X线平片即可对骨软化明确诊断，特殊情况可以行CT和MRI检查，本组运用CT检查明确了X线检查不能确定的骨折，运用MRI检查发现TIO骨骼的隐性骨折、骨内水肿，鉴别出新鲜骨折与陈旧骨折，但未对肿瘤进行研究。余卫等[7]认为，CT及MRI检查能够显示TIO患者的肿瘤影像，但其影像学表现不具有特征性。Nakanishi 等[8]采用全身MRI扫描对TIO肿瘤发现有一定的价值，有待进一步研究。

本组5例TIO患者的骨显像具有一定的特征。首先，99Tcm-MDP全身骨显像的整体表现为代谢性骨病特点，即表现为脊柱及四肢长骨多发性放射性摄取增高，颅骨放射性摄取增高，即“黑颅征”[9]。5例骨显像表现为局灶性点状放射性浓集区，多位于肋骨或四肢长骨的承重部位，假性骨折是骨软化症的影像学特征之一[10,11]。3例患者出现肋软骨结合部对称性摄取增高，呈串珠样表现；2例患者骨骺出现对称性片状放射性摄取增高，可能与干骺端骨转换加快有关。全身骨显像可以显示假骨折的部位和受累范围，为诊断骨软化症提供了一种非常有价值的影像手段。但99Tcm-MDP全身骨显像不能对TIO进行肿瘤定位[12]。

3.4 肿瘤定位 诊治TIO的关键是确定肿瘤部位，目前寻找肿瘤的方法有99Tcm-OCT核素显像、PET/CT和分段取血FGF-23水平测定等[13,14]。由于PET/CT价格昂贵，分段取血FGF-23水平测定比较麻烦，临床少用。目前运用99Tcm-OCT核素显像进行TIO肿瘤定位越来越多。本组7例患者中，6例采用99Tcm-OCT核素显像技术成功对肿瘤进行定位，然后进行外科肿瘤切除，血磷在短时间内升高、疼痛明显缓解，阻止了骨软化症的发展。TIO含有生长抑素受体，而99Tcm-OCT核素能够特异性地与肿瘤的生长抑素受体结合显像，为肿瘤定位提供了有效的帮助，提高了肿瘤定位的诊断率。

总之，TIO临床罕见，容易误诊。TIO的影像学特征为骨小梁模糊，呈“雾霾征”，多发假骨折线和骨折，椎体呈“双凹征”，三角样骨盆，骨骼畸形改变。骨密度呈严重骨质疏松样改变。全身骨显像呈多发骨骼摄取增高、浓聚及“黑颅征”、“串珠肋”征象。奥曲肽显像对于肿瘤定位具有较高的特异性。TIO的诊治首先需确定低血磷性骨软化症，然后定位肿瘤位置，最后行肿瘤切除并观察血磷、尿磷变化及疼痛缓解情况。当临床发现骨软化症影像学特征时，需进一步追踪低磷性骨软化症的病因，并进行鉴别诊断，以提高TIO的诊断率。

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