静脉注射丙种球蛋白无反应性川崎病的相关因素治疗及临床分析

罗刚群

【摘要】目的分析静脉注封免疫球蛋白(IvI)G无反应型川崎病的临床特点，探讨IvGI无反应型川崎病危险因素及其治疗。方法对238例川崎病患儿进行回顾性分析。结果IVIG无反应型川崎病37例，发生率16.67%。IVIG无反应型川崎病男女性别比与IVIG反应型川崎病男女别比差异无显著性(p>0.05)，但发病年龄明显低于IVIG反应型川崎病(尸<0.05)。WIG无反应型与有反应型川崎病的临床特.点在热程、皮疹、结膜炎、淋巴结肿大、口腔及四肢改变无明显差别。但冠状动脉损及合并症发生率明显增高，血白细胞数特别是中性拉细差异有显著性(P<0.仍)。L〕gistic多元逐步回归分析表明:年龄小，血沉、C反应蛋白、白细胞及中性拉细胞计数堆高、白蛋白和血红蛋白水平降低是IVIG无反应的危险因素。IVIG单次较分次用药冠状动脉损害发生率低。联合皮质激素治疗有效。结论IVIG无反应型川崎病不少见。年龄较小、白细胞及中性拉细胞计数、ESR及CRP显著升高，白蛋白和血红蛋白明显降低是发生IVIG无反应型川崎病的危险因素，初治中宜采取IVIG单次治疗方法。无反应型性川崎病患儿在继续联合阿司匹林治疗中可重复应用大剂量IVIG，仍无效可并用皮质激素。

【关键词】川崎病 IVGI 无反应型危险因紊

【中图分类号】R722.12 【文献标识码】B【文章编号】1004-4949(2014)06-0080-01

川崎病（KD）是一种原因不明的急性发热性全身性血管炎综合症，主要见于5岁以下儿童；重者可累及冠状动脉，甚至死亡。川崎病发病率逐年增高，所致的冠状动脉并发症已取代风湿热成为小儿最常见的后天性心脏病。尽管川崎病的病因不明，但丙种球蛋白注射（IVIG）可可使多数患儿迅速退热，冠状动脉的并发症发生率由原来的25%降至5%--6%，但仍有少部分的患儿对首次IVIG治疗无效，IVIG治疗48小时后体温仍高于38℃，或治疗后2—7天，甚至2周内再次发热，并符合至少一项川崎病诊断标准者，即为IVIG无反应性川崎病。国外报道无反应性川崎病发生率约10%，但国内至今大样本研究报道较小；约有10%-20%的患者对大剂量IVIG无反应，称为对IVIG无反应性川崎病；文献报道IVIG无反应性川崎病出现冠状动脉病变及其它合并症的概率高于IVIG敏感性川崎病；现对2005年1月至2012年12月我院收治的238例川崎病患儿进行回顾性分析，以探讨IVIG无反应性川崎病的临床特点及再治疗方案的选择。

1资料和方法

1．1研究对象 2005年7月至2012年12月我院儿科入院治疗KD患儿238例。符合2002年修订的日本厚生省制定的KD诊断标准的222例患儿纳入本研究；16例未接受IVIG治疗者从本研究中剔除。IVIG乌反应性KD定义为对初治IVIG治疗无效。治疗36小时后仍有发热，体温超过38.5℃者，也称为IVIG抵抗性KD。危险因素按原田评分法。

1．2研究方法 对所有患儿进行一般资料、确诊日期、起病日期、起病后就诊时间、复发史、主要症状及临床表现、实验室检查结果、心血管并发症、疗效及近期预后的调查。

1.3统计学分析计量资料以均数+-标准差或中位数表示，计数资料用例数和所占百分比表示，均值比较采用t检验或铁和检验。

2结果

2.1IVIG无反应性KD发生率 接受IVIG治疗的222例KD患儿中，IVIG敏感者185例，无反应者37例，发生率16.67%（37/222）。

2.2IVIG无反应性相关因素分析 对两组男女比例、发病年龄（月龄）、发病至用IVIG治疗日期、发热时间、入院天数、在用IVIG治疗之前的主要临床症状数目、原田评分法、白细胞总数、中性粒细胞比例、血红蛋白、红细胞比积、血小板数目、CRP、血沉、GPT、LDH、血清白蛋白等做了比较（表1）。发病至IVIG治疗日期、发热时间、入院天数、原田评分值、中性粒细胞比值、CRP、白蛋白的差异有统计学意义，其他项目的差异无统计学意义。对发病至IVIG治疗日期、原田评分值、中性粒细胞比值、CRP进行多变量分析，结果发病至IVIG治疗日期、原田评分值、中性粒细胞比值、CRP的差异有统计学意义。

表1IVIG 无反应性相关因素分析

项目IVIG不敏感

组（n=37） IVIG敏感组

(n=185)t值（或u值）P性别（男/女，n）24/13147/75年龄（月）1) 23.4+28.225.9±20.72.023 >0.05起病至用VIIG4.1±1.24.9±1.53.539 <0.05治疗天数（d）发热天数1）（d）11.5±5.1 5.7±3.22.024 <0.05 入院天数1）（d）23.6±15.6 12.4±3.42.027 <0.05主要症状数目 4.8±1.1 4.8±0.90.000 >0.05 原田评分4.1±1.3 3.3±1.23.709 <0.05 白细胞数（×109/L） 13.4±6.413.9±5.80.478 >0.05中性粒细胞（%）70.5±14.259.6±18.2 3.469<0.05血红蛋白（g/L）112.1±13.6 113.6±19.32.012 >0.05红细胞比积（%） 34.5±3.2 34.4±3.1 0.180 >0.05血小板（×109/L） 488.4±234.2 502.8±184.7 2.022 >0.05CRP1)(mg/L)90.22±50.8 70.16±51.5 2.197<0.05ESR(mm/h) 80.6±34.2 81.4±26.42.022>0.05GPT1)(U/L) 71.2±68.3 73.4±106.42.011 >0.05LDH(U/L)312.4±108.2 316.2±112.6 0.191>0.05白蛋白（g/L） 31.8±6.2 35.6±4.5 2.023<0.05注：1）秩和檢验

IVIG无反应组合并冠状动脉病变14例（14/37、37.84%），明显高于IVIG敏感组（29/185，15.68%），差异有统计学意义。IVIG无反应组合并噬血细胞综合征2例，多发性冠状动脉瘤及心肌梗死1例，多脏器功能衰竭死亡1例；IVIG敏感组无一出现严重并发症。

接受IVIG治疗222例中，73例接受2g/kg一次给药，合并冠状动脉病变9例，发生率为12.33%；发生IVIG无反应性川崎病9例，发生率为15.07%。32例接受1g/kg.d连续给药2d治疗，合并冠状动脉病变5例，发生率为15.63%；发生IVIG无反应川崎病者6例，发生率为18.75%。117例接受400mg/kg.d连续用药5d治疗，合并冠状动脉病变29例，发生率为24.79%；发生IVIG无反应川崎病者20例，发生率为17.09%。三种治疗方法IVIG五反应川崎病发生率差异无统计学意义。三组不同IVIG治疗方案患儿冠状动脉损害发生率差异无统计学意义。

2.3IVIG无反应性川崎病的再治疗无反应性川崎病37例，均予IVIG追加治疗，其中27例接受IVIG 2g/kg1次后热退；4例追加第2次IVIG 2g/kg后热退；2例追加第2次IVIG后仍发热，给予糖皮质激素，采用甲基泼尼松龙15-30mg/kg.d，用3天冲击治疗后热退；对2例合并噬血细胞综合征患儿，采用IVIG2g/kg+甲基泼尼松龙冲击治疗+泼尼松治疗，临床症状缓解；对1例出现多发性冠状动脉瘤及心肌梗死患儿，给予环孢素A治疗3天后热退；对1例合并多脏器功能衰竭死亡患儿，曾给予IVIG4g/kg+甲基泼尼松龙冲击治疗无效，以上病例均同时口服阿司匹林。

3 讨论

目前大剂量丙种球蛋白和阿司匹林是川崎病的标准治疗方法，可以减轻免疫异常激活，有效地缓解临床症状和预防冠状动脉病变的发生，但部分患儿虽经使用2g/kg IVIG治疗仍有发热，称为IVIG无反应性川崎病，成为川崎病急性期治疗难点之一。国外报道其发生率为11%-23%，国内报道占6%-18.8%。我们的研究其发生率为16.67%，同时IVIG无反应性川崎病患者合并冠状动脉病变者明显增多，国外报道22%-45.8%。本研究中无反应组合并冠状动脉病变14例（37.84），明显高于IVIG敏感组（15.68），其中合并噬血下班综合征2例，多发行冠状动脉瘤及心肌梗死者1例，多脏器功能衰竭死亡1例，说明IVIG无反应性川崎病易合并冠状动脉病变，病情较重。

对川崎病患儿常规做血培养，对有呼吸道症状者常规做痰培养，对腹泻患儿做粪便培养，并根据药敏合理选择抗生素清除感染灶非常重要；另外对于急性期阿司匹林口服次数由三次增至四次，是否可降低对IVIG物反应的发生率，尚需进一步探讨。

根据文献报道对IVIG无反应性川崎病多见于男孩，年龄小，原因评分值高，使用IVIG之前的CRP、AST、ALT、LDH、GTP、总胆红素值高、血色素、血小板、血清白蛋白、血清钠低等特点。IVIG无反应性与起病至IVIG治疗时间有关，应用IVIG时间越早，出现IVIG无反应性的可能性越大。

对IVIG无反应性川崎病的再治疗，包括IVIG追加治疗、糖皮质激素治疗、尿激酶、蛋白酶抑制剂（乌可他丁）治疗和血浆换血疗法等。目前最常用的方法是IVIG追加治疗，但也有部分病例对IVIG追加治疗仍无反应，约占2%--6%，这类病人冠状动脉病变发生率也较高。IVIG无反应性川崎病的治疗除了IVIG追加治疗外，还有糖皮质激素治疗，包括甲基泼尼松龙冲击治疗、泼尼松口服治疗，但大部分文献报道糖皮质激素治疗可以短期内降温。

与其他血管炎综合症一样，川崎病患者中小血管炎的发生与免疫反应异常导致血管内皮细胞损伤及血管壁破坏有关，一些体液因子尤其是抗中性粒细胞胞浆抗体等可激活粒细胞等引起的川崎病早期的血管损伤。糖皮质激素可直接作用于细胞膜的糖皮质受体，具有明显的稳膜及阻断受体活化作用，从而抑制NFkB，增强KB活性，并抑制多种细胞因子及COX2,发挥阻断炎症的作用。但糖皮质激素可破坏成纤维细胞，影响冠状动脉病变的修复，增加血小板凝集，促进血小板形成。Hung等报道认为对糖皮质激素应用前已形成冠状动脉瘤的病例，应用激素好处有限。AL-Mayouf认为在反复应用IVIG仍未奏效（有严重的并发症：冠状动脉瘤、噬血、指趾坏疽），即使病程已较长，糖皮质激素的冲击可作为救命疗法。王宏伟等提出糖皮质激素治疗可加重血液高凝状态，必须与阿士匹林合用，大剂量冲击治疗时，建议使用肝素抗凝并行超声心动图检测及血压监测，如已有冠状动脉瘤存在，建议使用小剂量甲泼尼松龙静脉注射或口服泼尼松治疗。如果应用糖皮质激素治疗发热仍不退，可加用以下治疗：血浆置换、乌司他丁、MTX、环胞霉素A、TNF-a等。

日本DKata等在川崎病早期并用IVIG和糖皮质激素治疗，这种治疗方法可以迅速使体温下降，迅速降低炎性因子，也可以说降低了冠状动脉病变的高危因素。所以探讨无反应性IVIG的危险因素，根据危险因素早期并用糖皮质激素有助于改善预后。但需注意激素的不良反应，包括高血压、感染，治疗过程中应注意抗凝，尽量在发病早期10天内使用。今后再进一步研究IVIG并用糖皮质激素的治疗方法，同时期待TNF-a等新的治疗方法。

总之，治疗前实验室检查全血WBC计数、ESR、中性粒细胞百分比偏高者应引起足够重视，采取积极有效治疗措施，要掌握IVIG应用时机。对初次IVIG无反应性患者推荐使用第二剂2g/kgIVIG，對两次2g/kgIVIG治疗仍无效者，可以选用糖皮质激素的治疗，以防止严重冠状动脉病变的发生。使用糖皮质激素的剂量要慎重选择，如已有冠状动脉瘤存在，建议使用小剂量甲泼尼松龙静脉注射或口服甲泼尼松治疗，最好同时加用低分子肝素钙抗凝。

参考文献

［1］中国免疫学杂志2010年第26卷

［2］临床儿科杂志第27卷第5期2009年5月

［3］中国实用儿科杂志2006年10月第21卷第10期