一种改进的依替唑仑合成方法

开永茂，李 磊，赵廷兴，董 战，张丽娟，梁德辉，李鸿波

(西南科技大学材料科学与工程学院，四川绵阳 621010)

镇静催眠药是一类对中枢神经系统具有选择性抑制、能引起镇静和催眠作用的药物，主要包括巴比妥类、苯二氮卓类及一些新型的药物［1］。其中，苯二氮卓类药物较巴比妥类药物副作用小，已经替代了巴比妥类药物，临床上用于镇静、催眠、抗抑郁［2］。

依替唑仑是典型的苯二氮卓类药物，不良反应少，可以治疗各种原因引起的睡眠障碍，在临床上具有一定的应用［3］。文献中，依替唑仑(Ⅴ)的合成是以关键中间体5－(2－氯苯基)－7－乙基－1，3－二氢 －2H －噻吩并［2，3－e］［1，4］二氮杂卓 －2－酮(Ⅲ)经硫化、水合肼制备出肼化物，再与原乙酸三甲酯环合三步反应得以实现［4］。中间体Ⅲ的合成是以2－氨基－3－(2－氯苯甲酰)－5－乙基噻吩(Ⅰ)为原料，通常采用下述方法加以制备［4－5］:(1)苄氧羰基甘氨酸保护氨基，然后在 HBr－CH3COOH中脱保护，关环;(2)N－邻苯二甲酰甘氨酰氯保护氨基，肼解脱保护，关环;(3)经氯乙酰氯酰化，碘化钠取代，再持续通入干燥的氨气，关环。上述方法存在路线长、制备条件相对苛刻、操作繁琐和收率低等问题。本文以Ⅰ为原料，经氯乙酰化和乙醇溶剂中与乌洛托品的环合反应制得中间体Ⅲ，再经硫化、与乙酰肼环合制得依替唑仑(图1)。

图1 依替唑仑的合成Fig.1 Synthesis of Etizolam

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

仪器:Bruker Advance 500核磁共振波谱仪(瑞士Bruker公司);Agilent 1260高效液相色谱仪(美国安捷伦公司);Nicolet－5700红外吸收光谱仪(KBr压片)(美国尼高力仪器公司);Kofler显微熔点测定仪(温度计未校正)(北京天地宇科技有限责任公司)。

试剂:均来源于成都市科龙化工试剂厂，分析纯。

1.2 依替唑仑(Ⅴ)的合成

1.2.1 2－(氯乙酰胺)－3－(2－氯苯甲酰)－5－乙基噻吩(Ⅱ)的合成

将10.0 g(37.6 mmol)2－氨基 －3－(2－氯苯甲酰)－5－乙基噻吩 (Ⅰ)与6 mL三乙胺加入到装有50 mL CH2Cl2的烧瓶中，于0～5℃下缓慢滴加4.7 g(41.6 mmol)氯乙酰氯，滴毕，反应回流1 h。减压蒸除溶剂，粗品分别经饱和NaHCO3溶液、H2O(3×100 mL)洗涤，真空干燥，得淡黄色固体Ⅱ13.5 g(91.3%)，m.p.100 ～102 ℃ (文献值［4］:99 ～ 100 ℃)。1H NMR(CDCl3，400 MHz)，δ:12.73(s，1H，NH)，7.46 ～ 7.26(m，4H，PhH)，6.42(s，1H，thiophene－ H)，4.31(s，2H，COCH2Cl)，2.73 ～2.67(m，J=24 Hz，2H，CH2)，1.26 ～ 1.22(t，J=8 Hz，3H，CH3);IR(KBr，cm－1):3 433.7(NH 伸缩振动)，3 213.8(thiophene－H 伸缩振动)，3 086.5，3 057.1(PhH 伸缩振动)，1 681.6(C=O 伸缩振动)，1 635.3～1 436.9(苯环骨架振动)，650.1(C －Cl伸缩振动)。

1.2.2 5－(2－氯苯基)－7－乙基 －1，3－二氢 －2H －噻吩并［2，3－e］［1，4］二氮杂卓 －2－酮(Ⅲ)的合成

将5.5 g(15.4 mmol)Ⅱ，乌洛托品 1.9 g(35.5 mmol)，(NH4)2CO33.4 g(35.7 mmol)分别加入装有15 mL无水乙醇的反应瓶中并回流6 h。反应体系后经冷却、水洗、再蒸除乙醇，得粗品。异丙醚重结晶，真空干燥，得白色固体Ⅲ4.9 g(84.6%)，m.p.202～203 ℃(文献值［5］:204 ～206 ℃)。1H NMR(CDCl3，400 MHz)，δ:9.72(s，br，1H，NH)，7.44 ～7.26(m，4H，PhH)，6.20(s，1H，thiophene－H)，4.48(s，2H，COCH2)，2.69 ～2.67(q，J=8 Hz，2H，CH2)，1.24 ～ 1.20(t，J=16 Hz，3H，CH3);IR(KBr，cm－1):3 313.8(NH 伸缩振动)，3 178.6(thiophene－H 伸缩振动)，1 670.2(C=O)，1 609.4 ～1 440.1(苯环骨架振动)，1 592.7(C=N伸缩振动)，680.2(C －Cl伸缩振动)。

1.2.3 5－(2－氯苯基)－7－乙基 －1，3－二氢 －2H－噻吩并［2，3－e］［1，4］二氮杂卓 －2－硫酮(Ⅳ)的合成

N2保护下，分别将 3.3 g(10.8 mmol)Ⅲ，2.4 g(10.8 mmol)五硫化二磷，1.6 mL 三乙胺，10 mL乙腈加入到反应瓶中，回流搅拌2 h。反应毕，冷却后倒入冰水中，经过滤、水洗，固体用CH2Cl2溶解，依次用饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得粗品。乙醇重结晶，真空干燥，得浅黄色晶体Ⅳ2.9 g(83.5%)，m.p.199～200 ℃(文献值［6］:198 ～ 199 ℃)。1H NMR(CDCl3，400 MHz)，δ:7.43 ～ 7.26(m，4H，PhH)，6.23(s，1H，thiophene－H)，4.91(s，2H，S=C －CH2)，2.70 ～2.68(q，J=8 Hz，2H，CH2)，1.25 ～1.21(t，J=16 Hz，3H，CH3);IR(KBr，cm－1):3 434.4(NH伸缩振动)，3 069.2(thiophene－H伸缩振动)，1 592.7(C=S伸缩振动)，1 592.3 ～1 483.9(苯环骨架振动)，653.8(C－Cl伸缩振动)。

1.2.4 依替唑仑(Ⅴ)的合成

N2保护，依次将 1.5 g(4.7 mmol)Ⅳ，1.4 g(7.2 mmol)乙酰肼，10 mL正丁醇加入反应瓶中，搅拌回流4 h，反应体系经冷却、抽滤、丙酮重结晶，得白色固体1.4 g(87.4%)，m.p.145～146 ℃(文献值［7］:147～148 ℃)。纯度:99.5%(HPLC 归一化法);1H NMR(CDCl3，400 MHz)，δ:7.45 ～7.26(m，4H，PhH)，6.38(s，1H，thiophene － H)，2.82 ～ 2.78(q，J=20 Hz，2H，CH2)，2.70(s，3H，triazole － CH3)，1.31 ～ 1.28(t，J=15 Hz，3H，CH3);IR(KBr，cm－1):3 053.3(thiophene －H 伸缩振动)，1 592.0～1 453.2(苯环骨架振动)，657.1(C －Cl伸缩振动)。

2 结果与讨论

2.1 文献报道的中间体Ⅲ的合成方法均存在路线较长、收率低等问题。笔者采用无水乙醇中Ⅱ与乌洛托品发生环合反应方便制备Ⅲ，并着重考察了该环合反应中各种铵盐对反应收率的影响(表1)。

表1 各种铵盐对反应收率的影响Table 1 The effect of different ammonium salts on the reaction yield

实验表明:该环合反应在中性环境CH3COONH4中收率仅为42.8%;在略显酸性的NH4Cl条件下，收率中等(61.3%);而在呈弱碱性的(NH4)2CO3中收率最佳(84.6%)。由此说明弱碱性环境有利于环合反应的进行，能有效提高收率。

2.2 文献［6］采用中间体Ⅲ经硫化、水合肼肼解、原乙酸三甲酯环合三步反应制备依替唑仑，工艺繁琐复杂，试剂毒性较大。本文优化了合成工艺，以中间体Ⅲ经硫化、与乙酰肼环合两步反应即可制得产品，有效缩短了反应步骤，简化了反应操作，提高了总收率(56.4%)，产品经HPLC检测，纯度可达99.5%。

3 结论

以2－氨基－3－(2－氯苯甲酰)－5－乙基噻吩为原料，经氯乙酰化、在乙醇中与乌洛托品环合、硫代、环合共四步反应方便制得依替唑仑，总收率可达56.4%，产品纯度为99.5%。改进后的工艺具有合成路线短、反应条件温和、易于操作、收率高等优点。

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