芬太尼贴联合加巴喷丁治疗癌性神经病理性疼痛的疗效观察

丁远远 姚 鹏 兰培丽 马佳明 王志彬 洪 涛

神经病理性疼痛（neuropathic pain，NP）在2008年被国际疼痛研究协会（IASP）定义为：“损害或疾病累及躯体感觉系统后直接导致的疼痛”［1］，其病因多样且发病机制复杂。肿瘤是导致神经病理性疼痛的病因之一。据WHO统计，全球每年至少有500万癌症患者在遭受疼痛的折磨，严重影响患者的生存质量，增加社会的经济负担。癌性神经病理性疼痛（malignant neuropathic pain，MNP）发生机制尚未明确，是最难控制的癌症相关性疼痛的类型，治疗缓解率低。芬太尼贴是阿片受体激动剂，通过皮下吸收产生镇痛效果，血药浓度稳定，生物利用度高，常用于对慢性癌性疼痛的治疗，但是临床中使用发现，单纯使用阿片类药物往往剂量大、不良反应多且不能有效地缓解癌痛。加巴喷丁是新一代的抗癫痫药，是目前推荐神经病理性疼痛首选治疗药物。因此本文通过采用芬太尼贴联合加巴喷丁治疗癌性神经病理性疼痛，并与单用芬太尼贴治疗进行比较，全面评估其临床疗效和安全性。

1 材料与方法

1.1 一般资料

选择2011年1月至2013年12月本院疼痛科就诊符合纳入标准的60例癌痛患者（男性32例，女性28例），其中肺癌12例、肝癌8例、胆道癌7例、直肠癌6例、胃癌8例、卵巢癌6例、宫颈癌9例、乳腺癌4例。年龄52～81〔平均（67.1±4.3）〕岁，随机分为2组，每组30例。纳入标准：1）疼痛因肿瘤浸润或压迫神经或放化疗导致神经病变产生，并至少有下列症状中的一项表现：疼痛部位存在烧灼样、枪击样、针刺样、电击样或者刀割样痛，伴随麻木、痛觉异常、痛觉过敏或者自发痛；2）用强阿片类镇痛药超过1周，但效果不佳或不良反应严重；3）入组前24h使用阿片类药物后平均疼痛强度VAS评分≥5分；排除标准：有芬太尼及加巴喷丁药物过敏史者，急性胰腺炎，有阿片类药物滥用史者、严重肝肾功能异常史或严重心肺疾病史。依据入组顺序随机分为2组：芬太尼贴治疗组（对照组）和芬太尼贴与加巴喷丁联合治疗组（联合组）。2组患者的一般资料近似，差异无统计学意义（P＞0.05，表1）。

表1 两组患者一般资料比较 （）Table 1 Comparison of common information（）

表1 两组患者一般资料比较 （）Table 1 Comparison of common information（）

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 药物：芬太尼贴，西安杨森制药有限公司，4.2 mg（25 μg/h）或8.4 mg（50 μg/h），加巴喷丁（江苏瑞恒制药公司，100 mg/粒）。对照组治疗方案：根据患者目前使用吗啡用药量进行换算，口服吗啡50 mg/d≈芬太尼贴4.2 mg（25 μg/h），吗啡100 mg/d≈芬太尼贴8.4 mg（50 μg/h），使用方法：选择肩胛、前胸、后背或大腿内侧等处皮肤，首先洁净皮肤，贴于皮肤，使贴片与皮肤紧密接触，务必使贴膜与皮肤平整、牢固粘贴，更换下一贴时另换其他部位。爆发痛予以即释吗啡片，如爆发痛超过3次，调整芬太尼贴剂量。每隔72h更换贴剂，并根据疼痛缓解情况调整剂量，直至VAS＜3分或爆发痛＜3次。

联合组治疗方案：芬太尼贴使用同对照组，同时加用加巴喷丁，第一天为100 mg，3次/日，口服；第二天为200 mg，3次/日，口服；第三天为300 mg，3次/日，口服；随后根据患者疼痛缓解程度逐渐增加剂量，直至患者疼痛缓解，达到缓解后维持使用该剂量，但最大≤2 400 mg/日（分3次服用）。在药物使用过程中，可根据患者的治疗反应调整药物剂量，以获得最佳疗效，并非必须达到最大治疗剂量。

1.2.2 疗效判断 采用视觉模拟评分法（Visual Ana⁃logue Scale，VAS）判断疼痛程度：在纸上划一条10 cm的横线，横线的一端为0，表示无痛；另一端为10，表示无法忍受的剧痛；中间部分表示不同程度的疼痛。患者根据自我感觉在横线上划记号，表示疼痛的程度。评分标准［2］：0分，无疼痛症状；1～3分，轻度疼痛，不影响日常活动；4～6分，中度疼痛，发作时影响日常休息；7～10分，重度疼痛，发作时必需卧床。观察时间：治疗前、治疗后1、2、3和4W。

生存质量评分（Quality of life，QOL）：在患者治疗前及接受治疗后第1、2、3和4W对患者进行生存质量评估，包括食欲、睡眠、日常生活、精神状态、与人交往等情况［3］。

疼痛缓解程度：根据WHO疼痛缓解效果评定标准，将疗效制定为4级［4］，在第4W时对患者的主观症状和临床体征进行评定，分为：完全缓解（CR）、部分缓解（PR），轻度缓解（MR），无效（NR）。CR：疼痛消失；PR：服药后疼痛情况明显减轻，能正常生活，睡眠不受干扰；MR：服药后疼痛减轻，睡眠基本受干扰；NR：服药后疼痛情况无缓解，可伴自主神经功能紊乱，睡眠严重受干扰。显效率（%）=［（CR+PR）/n］×100%，疼痛缓解率（%）=［（CR+PR+MR）/n］×100%。

镇痛药剂量的使用量及镇痛药物的不良反应：包括恶心、呕吐、便秘、头晕、嗜睡、呼吸困难、皮肤瘙痒、尿潴留等。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 VAS评分

对照组与联合组治疗后与治疗前比较，VAS均有下降，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组间比较，联合组降低更明显（P＜0.05），在早期即出现VAS明显降低（表2）。

2.2 QOL评分

两组患者均在疼痛缓解后得到了不同程度的生存质量的改善，包含食欲、情绪、睡眠、生活兴趣、日常生存和一般活动。联合组在治疗后第1、2、3和4W时的生活质量评分均优于对照组，两组比较差异具有统计学意义（P＜0.05，表3）。

2.3 疼痛缓解程度

联合组总有效率96.7%，对照组为83.3%，两组疗效比较差异显著（P＜0.05，表4）。

2.4 镇痛药物量及药物不良反应

联合组较对照组芬太尼贴用药量、吗啡即释片用量及爆发痛发生次数显著减少，两组比较差异具有统计学意义（P＜0.05，表5）。联合组较对照组不良反应发生率低，差异具有统计学意义（P＜0.05，表6）。

表2 两组治疗前后疼痛程度VAS比较 （）Table 2 Comparison of pre-and post-treatment VAS pain scores between the control and combined groups（）

表2 两组治疗前后疼痛程度VAS比较 （）Table 2 Comparison of pre-and post-treatment VAS pain scores between the control and combined groups（）

Compared with before treatment,*P＜0.05;Compared with control group,#P＜0.05

表3 两组治疗前后生活质量改善情况QOL比较 （）Table 3 Comparison of pre-and post-treatment QOL scores between the control and combined groups（）

表3 两组治疗前后生活质量改善情况QOL比较 （）Table 3 Comparison of pre-and post-treatment QOL scores between the control and combined groups（）

Compared with before treatment,*P＜0.05;Compared with control group,#P＜0.05

表4 两组治疗前后疼痛缓解程度比较 （%）Table 4 Comparison of pre-and post-treatment pain relief degree(%)between the control and combined groups（%）

表5 两组治疗前后芬太尼贴量，即释吗啡片量及爆发痛次数比较Table 5 Comparison of pre-and post-treatment fentanyl and morphine dosages with the times of breakthrough pain between the control and combined groups

表6 两组患者不良反应发生情况比较 （%）Table 6 Side effects of the drugs administered to the control and combined groups（%）

3 讨论

MNP是难治性癌痛最常见的病因，治疗效果差，缺乏有效的治疗药物及手段，严重影响着患者的生存质量，从生理、心理、精神和社会各个方面给患者造成极大的痛苦。MNP多为肿瘤浸润侵犯压迫神经组织，化疗及放疗损伤，或者手术后致切口周围组织粘连瘢痕神经受压等导致，常见于晚期癌症患者，其机体状态差，往往无法耐受有创的治疗方式，因此首先应选择无创性治疗方法。根据WHO对癌性疼痛的三阶梯治疗原则，药物镇痛治疗是控制癌痛的主要方法。强阿片类药物是治疗晚期癌痛的主要药物，但对于MNP的控制，往往需要大剂量的阿片类药物，且效果不佳，长期大量使用反而出现较严重的不良反应。加巴喷丁是新一代抗癫痫药，是目前推荐神经性疼痛首选治疗药物。因此本文选择强阿片类药物芬太尼贴联合加巴喷丁治疗癌性神经病理性疼痛，观察临床疗效，为临床提供有效的治疗依据。

芬太尼贴是一种新型的麻醉性止痛药，主要成分为枸橼酸芬太尼，主要作用于μ-阿片受体，具有止痛和镇静作用。因为分子量小，同时脂溶性好及刺激性小，可以皮肤给药，无肝脏的首过效应，生物利用度高，与血浆蛋白结合率高，高脂溶性，易透过血脑屏障，使用方便，无创，特别适合于消化道症状较多、需要禁食或无法进食（如晚期消化道肿瘤）的患者［5］。其止痛作用为相同剂量吗啡的50～100倍，使用后6～12 h达血浆峰浓度，12～24 h达稳定血药浓度，每72 h更换，依从性好，被WHO推荐为癌痛患者的首选治疗药物［6-7］。但是芬太尼贴是阿片类药物，具有阿片类药物的常见不良反应，大量使用会出现恶心、呕吐、便秘、头晕嗜睡，皮肤瘙痒，尿潴留等［8］不良反应，且其起效慢，需要在起效前使用其他镇痛药物等待其血药浓度稳定，不易调整剂量。单纯使用芬太尼贴治疗MNP，往往需要较大剂量，不良反应明显，但治疗效果欠佳。

加巴喷丁已经成为多种神经病理性疼痛的一线用药，不与血浆蛋白结合，不良反应少［9-10］，可减少酸胀麻木等异常感觉及痛觉过敏，作用于兴奋性神经元突触前GABAB受体［11-12］，选择性激活受体，减少兴奋性神经递质的释放，阻断GABAB受体，拮抗其引起的兴奋性神经递质的抑制作用；激活内向钾通道，导致膜超极化，降低兴奋性；与电压依赖的钙离子通道的α2δ亚单位结合［13-14］，抑制神经细胞的钙内流，降低了兴奋性氨基酸的释放（如谷氨酸），从而减少AM⁃PA受体的活化和脑内去甲肾上腺素的释放［15］。因此，本文选择在使用芬太尼贴基础上联合加巴喷丁治疗MNP。

本研究用芬太尼贴联合加巴喷丁治疗MNP，比单一使用芬太尼贴在疼痛缓解的时间和程度上均改善明显，并能改善患者睡眠等相关障碍，提高患者的生存质量，增大了治疗有效率，减少了大剂量使用阿片类药物的毒副作用，降低了药物的不良反应。

综上所述，芬太尼贴联合加巴喷丁治疗MNP优于单一使用芬太尼贴，该方法安全、有效，能明显缓解MNP，改善睡眠相关障碍及提高患者生存质量，且不良反应轻微，用药方便，安全可靠，患者依从性高，可广泛应用于临床。

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