CPP-ACP预防头颈部肿瘤患者放射性龋齿和牙本质敏感的临床研究

张德辉 张小涛 彭 洪 孙海涛

CPP-ACP预防头颈部肿瘤患者放射性龋齿和牙本质敏感的临床研究

张德辉①张小涛②彭 洪③孙海涛①

目的：比较酪蛋白磷酸多肽-无定形磷酸钙（CPP-ACP）的再矿化糊剂和Duraphat Varnish保护漆预防头颈部肿瘤患者放射性龋齿和牙本质敏感的疗效。方法：112例头颈部肿瘤患者，随机分为CPP-ACP再矿化糊剂组（实验组）和Duraphat Varnish保护漆组（对照组）。实验组：含900 ppm的CPP-ACP再矿化糊剂于放疗前1天起涂抹牙面，1次/天，疗程为5周；对照组：含5%氟化钠的Duraphat Varnish保护漆于放疗前1天起涂抹牙面，1次/天，疗程为5周。分别观察两组患者放疗前、放疗后12个月的龋失补牙数（DMFT）、龋失补牙面数（DMFS）和牙本质敏感程度并进行比较。结果：两组放疗前，DMFT、DMFS和牙本质敏感程度差异无统计学意义（P＞0.05）。与放疗前比较，放疗后12个月两组DMFT、DMFS和牙本质敏感程度均明显升高，且对照组的DMFT、DMFS和牙本质敏感程度较实验组升高更明显（P＜0.05）。结论：CPP-ACP在预防头颈部肿瘤患者放射性龋齿和牙本质敏感方面有较好疗效，值得临床应用。

酪蛋白磷酸多肽-无定形磷酸钙 放射性龋齿 龋失补牙数 龋失补牙面数 牙本质敏感

放射治疗是头颈部恶性肿瘤的重要治疗手段，而放射性龋齿和牙本质敏感是常见的口腔放疗反应［1］。传统的预防放射性龋齿和牙本质敏感的方法是使用氟化物保护漆，但氟化物存在一定程度的局限性。近年来发现的新型抗龋生物制剂酪蛋白磷酸多肽-无定形磷酸钙（casein phosphopeptide-amorphous calcium phosphate，CPP-ACP）因其作用时间和效力均强于普通的钙磷再矿化液而广受关注。动物实验、体外试验以及人体试验研究等均显示CPP-ACP具有预防龋齿和牙本质敏感的作用［2-4］。本研究对接受放疗的头颈部肿瘤患者的牙面局部应用CPP-ACP再矿化糊和Duraphat Varnish保护漆，比较两组放疗前和放疗后12个月的龋失补牙数（decay missing filling tooth，DMFT）、龋失补牙面数（decay missing filling surface，DMFS）以及牙本质敏感程度的变化，探讨CPP-ACP在预防放射性龋齿和牙本质敏感方面的临床价值。

1 材料与方法

1.1 一般资料

病例入选标准：1）既往未行头颈部放疗；2）年龄18～65岁；3）经病理学诊断为头颈部恶性肿瘤；4）ECOG为0～1分，预计生存时间超过1年；5）患者愿意接受随访，并自愿签署知情同意书。

选取2009年3月至2013年1月在首都医科大学附属北京世纪坛医院口腔科、肿瘤科和耳鼻喉科治疗并行放疗的头颈部肿瘤患者112例。其中男性75例，女性37例；年龄28～63岁，平均年龄（45±2）岁。采用随机数字表法分为CPP-ACP再矿化糊剂组（实验组）56例和Duraphat Varnish保护漆组（对照组）56例；两组的防龋材料分别为含900 ppm的CPP-ACP的局部再矿化糊剂（GC Tooth Mousse，日本GC公司）和含5%氟化钠的Duraphat Varnish保护漆（美国高露洁公司）。研究经本院伦理委员会审查后批准。两组患者的性别、年龄、原发肿瘤、口腔平均剂量等项目经统计学分析，差异均无统计学意义。

1.2 方法

放疗前常规口腔检查和处理：椅位常规口腔检查，详细记录两组患者放疗前两侧牙齿的DMFT、DMFS、牙本质敏感程度、口腔黏膜以及牙周情况；放疗前口腔处理包括患者放疗前全口龈上洁治，龋齿的充填，放疗前14天残根的拔除。放疗均采用适形调强放疗技术，放疗后12个月复查两组患者的DMFT、DMFS和牙本质敏感程度。

实验组：在患者放疗前1天首次由医生椅位示范完成，以后由患者自行完成。使用75%酒精清洁牙面，水枪冲洗，气枪干燥牙面，利用棉拭子蘸取含900 ppm CPP-ACP的局部再矿化糊剂均匀涂抹牙面，等待至少3 min，患者在治疗后30 min内不能进食和刷牙，1次/天，疗程为5周。

对照组：在患者放疗前1天首次由医生椅位示范完成，以后由患者自行完成。清洁牙齿后，利用棉拭子蘸取含5%氟化钠的Duraphat Varnish保护漆液体均匀涂抹牙面2次，时间约3 min，患者在治疗后2 h内不能进食和刷牙，1次/天，疗程为5周。

牙本质敏感程度测定：采用视觉模拟评分法（visual analogue scale，VAS），0分表示无痛，10分表示剧痛。患者根据自我感觉在其上标注记号，表示疼痛程度。具体操作方法：用一探针施以40 g重量的力在各牙颈部探诊时的压力测试VAS值；用-20℃冰箱中取出的冰块装入橡胶手套中，棉卷干燥压面，垂直贴于牙颈部，停留1 s，记录其VAS值。分别取两组VAS数值的平均值，得出相应牙齿的VAS值。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 两组DMFT和DMFS的比较

112例患者全部完成试验，并在放疗后12个月全部得到回访。放疗前，实验组和对照组的DMFT和DMFS差异均无统计学意义（P＞0.05）。与放疗前比较，两组DMFT和DMFS在放疗后12个月均明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05）；与实验组相比，对照组的DMFT和DMFS升高更为明显，两组差异有统计学意义（P＜0.05，表1）。

2.2 两组牙本质敏感程度比较

放疗前，实验组和对照组的牙本质敏感程度差异无统计学意义（P＞0.05）。与治疗前比较，两组的牙本质敏感度在放疗后12个月均明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05）；与实验组相比，对照组的牙本质敏感度升高更为明显，两组差异有统计学意义（P＜0.05，表2）。

表1 放疗前和放疗后12个月两组患者DMFT和DMFS比较 （±s）Table 1 Comparison of the DMFT and DMFS numbers between the experimental group and control group before radiotherapy and 12 months after radiotherapy（±s）

表1 放疗前和放疗后12个月两组患者DMFT和DMFS比较 （±s）Table 1 Comparison of the DMFT and DMFS numbers between the experimental group and control group before radiotherapy and 12 months after radiotherapy（±s）

Group n t P t P The experimental group The control group 56 56 -4.315 -5.092＜0.001＜0.001 -3.059 -5.106 0.003＜0.001 t P DMFT Before radiotherapy 1.77±1.19 2.00±1.25 -1.006 0.317 12 months after radiotherapy 2.89±1.55 3.70±2.16 -2.266 0.025 DMFS Before radiotherapy 3.34±2.53 3.44±2.53 -0.221 0.826 12 months after radiotherapy 4.71±3.27 6.69±3.99 -2.122 0.036

表2 放疗前和放疗后l2个月两组患者牙本质敏感度比较 （±s）Table 2 Comparison of the dental sensitivity between the experimental and control group before radiotherapy and 12 months after radiotherapy（±s）

表2 放疗前和放疗后l2个月两组患者牙本质敏感度比较 （±s）Table 2 Comparison of the dental sensitivity between the experimental and control group before radiotherapy and 12 months after radiotherapy（±s）

Group The experimental The control group n Dental sensitivity t P 56 56 -2.925 -3.607 0.003＜0.001 t P Before radiotherapy 2.33±2.22 2.49±2.07 -0.244 0.808 12 months after radiotherapy 3.68±2.47 4.66±2.12 -2.122 0.036

3 讨论

头颈部肿瘤是临床常见的恶性肿瘤之一，包括颈部、耳鼻喉科以及口腔颌面部肿瘤等，发病率位居恶性肿瘤第六位，严重威胁人类健康。放射治疗是头颈部恶性肿瘤的重要治疗手段［5］。放射性龋齿和牙本质敏感是头颈部恶性肿瘤放疗后常见口腔反应，预防和处理放射性口腔反应成为临床上和随访中非常重要和必要的工作。有研究发现正常牙齿受到一定剂量照射后短期内即可出现牙釉质脱矿，抗酸性下降，导致放疗后龋活性升高［6］。同时涎腺受到照射后唾液量减少，浆液性液体减少明显，唾液pH值下降，口腔局部环境酸性化，引起菌群失调和细菌滋生，促进龋齿的发生［7］。而当牙釉质或牙骨质遭到破坏时，适当刺激作用于牙本质，引起牙本质敏感，严重影响患者生存质量。氟化物对促进放疗后牙釉质再矿化以及预防牙本质敏感具有积极治疗作用［8］。但临床实践发现，氟化物的长期运用可能导致耐氟菌株的选择性生长，并导致急、慢性氟中毒及氟牙症的出现，而且氟制剂存在与牙面结合力差、口内存留时间短等缺点［9］。新型的抗龋生物制剂CPP-ACP因其生物特性优于传统的钙磷矿化液及氟化物防龋制剂而广受关注，成为目前研究热点。

CPP-ACP是天然蛋白中提取的无细胞毒性的生物活性肽-酪蛋白磷酸肽（CPP）在溶液状态下与非结晶型磷酸钙（ACP）结合形成可溶性复合物［9］。有研究表明CPP-ACP中的钙磷离子通过转化成中性离子和离子对，可相对无阻碍地进入牙釉质表面下层，在早期脱矿的牙釉质病损表面和病损区，带电离子和中性离子之间的平衡维持了进入病损区的中性离子的活性梯度，并在进入病损区后转变为带电离子，最终在病变区为晶体生长长期提供Ca2+和PO43-［10］。Cochrane等［4］统计分析显示，文献报道的17个临床试验中有16个结果显示CPP-ACP具有良好的抑制牙釉质脱矿和再矿化作用。1995年Reynolds等［11］首次在动物实验中发现CPP-ACP具有抗龋作用。Mazzaoui等［12］将CPP-ACP加入玻璃离子粘固剂后，结果发现牙本质提高了33%的抗微拉伸强度和23%的抗压强度，并且抑制牙釉质脱矿。而Tantbirojn等［13］在经碳酸饮料侵蚀过的牙釉质表面使用CPP-ACP的体外试验中发现，CPP-ACP较氟化物具有更有效的抗牙釉质侵蚀和抗牙本质敏感作用。因此本研究通过比较CPP-ACP和氟化物预防头颈肿瘤患者放射性龋齿和牙本质敏感的疗效，探讨CPP-ACP在预防放射性龋齿和牙齿敏感度方面的作用。

本研究放疗前，实验组和对照组的DMFT和DMFS的差异均无统计学意义（P＞0.05）。两组DMFT和DMFS在放疗后12个月均明显升高（P＜0.05），提示牙齿受到放射治疗后可出现龋活性增高。两组比较结果显示，在放疗后12个月，对照组的DMFT和DMFS升高更为明显（P＜0.05），而实验组升高较低，可见CPP-ACP较氟化物具有更有效的预防放射性龋齿作用。Somasundaram等［9］在体外试验中比较了CPP-ACP组、空白组和含氟牙膏组对牙釉质的保护作用，结果显示CPP-ACP显著减少了牙齿损伤的深度，病变深度较空白组减少了65.66%，较含氟牙膏组减少20.22%，CPP-ACP明显缩减了牙齿病变深度，结果同样显示CPP-ACP较氟化物具有更有效的预防放射性龋齿的作用，与本研究结论一致。有研究显示CPP-ACP的抗龋机制可能是CPP使ACP固定于牙齿表面，稳定矿化液中的游离钙、磷离子，固定钙、磷于牙齿表面，缓冲菌斑酸性环境，抑制细菌粘附，产生间接抑菌、杀菌作用，降低釉质脱矿，增强其矿化［14-15］。

本研究采用主观敏感VAS值作为评价牙本质敏感的指标，放疗前实验组和对照组的牙本质敏感程度的差异均无统计学意义（P＞0.05）。两组的牙本质敏感程度在放疗后12个月均明显升高（P＜0.05），提示牙齿受到放射治疗后可出现牙本质敏感程度增高现象。两组比较结果显示，在放疗后12个月，对照组升高更为明显（P＜0.05），可见CPP-ACP较氟化物具有更有效的预防牙本质敏感作用。有报道在牙本质敏感治疗方面，CPP-ACP涂抹于暴露的牙本质表面时，其所含的蛋白质成分会与牙体组织迅速形成强有力的结合，在牙本质小管内形成矿物质突，从而封闭牙本质小管［16］。Gandolfi等［17］研究也显示CPP-ACP可有效封闭牙本质小管，可有效用于牙本质敏感的治疗。

综上所述，本研究对头颈部肿瘤放疗患者使用CPP-ACP预防放射性龋齿和牙本质敏感，取得了较氟化物更好的疗效，而且CPP-ACP克服氟化物防龋的局限性。患者可以每日自用，方便，无任何毒副作用，安全性好。本研究提示CPP-ACP在预防头颈部肿瘤放疗患者放射性龋齿和牙本质敏感方面有较好疗效，且成本低，使用方便，值得临床应用。但对确切的作用机制、远期疗效以及有效的实际应用，仍需扩大病例数，进一步研究探讨和证实。

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13 Tantbirojn D,Huang A,Ericson MD,et al.Change in surface hardness of enamel by a cola drink and a CPP-ACP paste[J].J Dent, 2008,36(1)：74-79.

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17 Gandolfi MG,Silvia F,Hi PD,et al.Calcium silicate coating detrived from Portland cement as treatment for hypersensitive dentine [J].J Dent,2008,36(8)：565-578.

（2014-06-24收稿）

（2014-08-11修回）

（本文编辑：邢颖）

Casein phosphopeptide-amorphous calcium phosphate nanocomplexes as a preventive agent for radiation caries and dental sensitivity in irradiated head and neck cancer patients

Dehui ZHANG1,Xiaotao ZHANG2,Hong PENG3,Haitao SUN1

Xiaotao ZHANG;E-mail:zljyjd@126.com
1Department of Stomatology,Beijing Shijitan Hospital Affiliated to Capital University of Medical Sciences,Beijing 100038,China;2Cancer Prevention and Treatment Center,Qingdao Cancer Hospital and The Second Affiliated Hospital of Qingdao University,Qingdao 266042,China;3Department of Otorhinolaryngology,Beijing Shijitan Hospital Affiliated to Capital University of Medical Sciences,Beijing 100038,China

Objective:To compare the efficacy of casein phosphopeptide-amorphous calcium phosphate nanocomplexes (CPP-ACP)and Duraphat varnish on preventing radiation caries and dentin hypersensitivity(DH)in irradiated head and neck cancer patients.Methods:A total of 112 patients with head and neck cancer who will undergo radiotherapy were selected and randomly divided into the CPP-ACP group(experimental group)and the Duraphat varnish group(control group).A day prior to the scheduled radiotherapy,CPP-ACP containing paste had been applied once a day for 5 weeks to the teeth surface of the experimental group.Duraphat varnish was applied with the same frequency in the control group.The decay missing filling tooth(DMFT),decay missing filling surface (DMFS),and DH of two groups before radiotherapy and 12 months after radiotherapy were observed and statistically analyzed.Results:Before radiotherapy,DMFT,DMFS,and DH showed no significant differences between the groups(P＞0.05).However,significant increase in DMFT,DMFS,and DH was noted in the two groups 12 months after the radiotherapy(P＜0.05).A higher increase was observed in the DMFT,DMFS,and DH of the control group compared with those in the experimental group(P＜0.05).Conclusion:CPP-ACP effectively reduced radiation caries and sensitivity in irradiated head and neck cancer patients and deservesclinical application.

CPP-ACP,radiation caries,decay missing filling tooth,decay missing filling surface,dentin hypersensitivity

10.3969/j.issn.1000-8179.20141018

①首都医科大学附属北京世纪坛医院口腔科（北京市100038）；②青岛大学医学院第二附属医院，青岛市肿瘤医院肿瘤防治中心；③首都医科大学附属北京世纪坛医院耳鼻喉科

张小涛 zljyjd@126.com

张德辉 专业方向为牙体牙髓病牙周病治疗。

E-mail：qdzlyy2014@126.com