Ⅲa-N2非小细胞肺癌纵隔淋巴结转移综合模式的预后价值*

曹勤琛 张宝忠 王长利 宫立群 王 军 庞青松 赵路军 王 平

Ⅲa-N2非小细胞肺癌纵隔淋巴结转移综合模式的预后价值*

曹勤琛①张宝忠①王长利②宫立群②王 军①庞青松①赵路军①王 平①

目的：研究跳跃转移与肺叶特异性转移对Ⅲa-N2非小细胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）的预后意义。方法：天津医科大学肿瘤医院2008年1月至2009年12月行完全切除和系统淋巴结清扫的218例pN2期NSCLC被纳入本研究。根据有无N1区淋巴结转移将分为连续转移与跳跃性转移；根据纵隔淋巴结转移范围是否超出肺叶特异性区域分为纵隔广泛转移与肺叶特异性转移。对各组的总生存（overall survival，OS）和无病生存（disease free survival，DFS）进行了比较。结果：全组患者的5年OS为21.6%，5年DFS为16.8%。跳跃性转移及连续转移病例的5年OS分别为37.6%和22.0%（P=0.008）；DFS分别为29.1%和15.0%（P=0.022）。肺叶特异性转移和广泛转移的5年OS分别为38.3%和20.4%（P=0.005）；DFS分别为28.4%和15.1%（P=0.009）。根据两者的组合将所有患者进一步分为3组：仅有跳跃性转移和肺叶特异性转移（A组），发生连续转移或者纵隔广泛转移中的一项（B组）；既有连续转移又有纵隔广泛转移（C组）。3组的5年OS分别为47.1%，28.1%和16.6%（P=0.001）；5年DFS分别为35.2%，20.8%和11.2%（P=0.002）。多因素分析表明，这种综合转移模式是OS和DFS的独立预后因素。结论：淋巴结转移的综合模式是Ⅲa-N2的一种独立的预后因素，在评价患者预后及筛选术后治疗患者时应该将这种综合模式考虑在内。

非小细胞肺癌 淋巴结 模式 预后

Ⅲa-N2非小细胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）是一种异质性肿瘤，患者之间的生存率差别很大［1-4］。纵隔淋巴结的转移情况是影响该类患者预后的重要因素，因而引起了广泛的关注［5，6］。根据最新的淋巴结分区，N2期被分成N2a期（单个淋巴结区）和N2b期（多个淋巴结区）［7］。尽管如此，仅仅根据分区来预测N2期患者的预后是不够的，一些研究表明纵隔淋巴结数目和阳性率也是重要的预后因素［8-9］。更重要的是，Ⅲa-N2期患者还存在某些特殊的淋巴结转移模式。例如，某些发生N2区淋巴结转移的患者没有出现N1区淋巴结的转移，这种情况被定义为“跳跃转移”［10］。一些研究表明，纵隔淋巴结的区域分布与肿瘤的位置密切相关，这种情况称为“肺叶特异性转移”［11］。发生跳跃转移的患者比N1区淋巴结阳性的患者有更长的生存期［17］，而发生肺叶特异性转移的患者的预后比发生非肺叶特异性转移的N2患者预后要好的多［13］。但是，淋巴结转移模式的预后意义尚存在一些争议［10，12-17］，而且某些发生跳跃转移的患者也可能发生肺叶特异性转移［18］。因此，有必要将两种转移模式进行综合研究，并筛选出术后治疗中获益最佳的预后。

1 材料与方法

1.1 一般临床资料

从2008年1月至2009年12月，218例在天津医科大学肿瘤医院接受完全切除和系统淋巴结清扫的患者被纳入本研究。全部患者均被病理证实为Ⅲa-N2患者。主要的切除方式包括肺叶切除、双肺叶切除、全肺切除和楔形切除。辅助化疗是以铂类为基础的双药联合方案，其中包括长春瑞宾、紫杉醇、吉西他滨联合卡铂或顺铂的方案。放疗的总剂量为50～60 Gy。为排除远处转移，所有的患者在手术前均接受PET-CT或胸部CT、腹部CT或腹部B超、颅脑MRI和全身骨扫描。患者术前均接受了纤维支气管镜检查以明确术前诊断。无患者接受术前纵隔镜检查。

1.2 方法

1.2.1 纳入与排除标准 纳入标准：1）无术前化疗或放疗；2）一般状况评分（ECOG评分）为0或1；3）术前签署知情同意书；4）进行肺内肿物完全切除及系统淋巴结清扫且术后病理证实为完全切除；5）术后病理证实为非小细胞肺癌；6）病理分期为pⅢa-N2。排除标准：1）术前进行化疗或放疗；2）术后病理证实为小细胞肺癌；3）术后病理证实肺内肿物未达到完全切除标准；4）淋巴结清扫信息不明确；5）术后病理分期为pN0期、pN1期或pN3期；6）除肺癌外还患有其他恶性肿瘤；7）术后发生重度感染；8）手术时患有严重的心脏、肝脏、肾脏及精神疾病；9）术中使用抗肿瘤药物治疗。完全性切除（complete resection）：1）所有切缘包括支气管、动脉、静脉、支气管周围组织和肿瘤附近的组织为阴性，2）行系统性或叶系统性淋巴结清扫，必须包括6组淋巴结，其中3组来自肺内（叶、叶间或段）和肺门淋巴结，3组来自包括隆突下淋巴结在内的纵隔淋巴结，3）分别切除的纵隔淋巴结或切除肺叶的边缘淋巴结不能有结外侵犯，4）最高淋巴结必须切除而且是镜下阴性。

1.2.2 转移模式及分组方法 分期采用国际肺癌协会（International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC）推荐的第7版TMN分期系统［7-19］。纵隔淋巴结分区采用的IASLC推荐的最新的淋巴结分区方法［7］。跳跃转移定义为不伴有N1区淋巴结转移的纵隔淋巴结转移。肺叶特异性转移的定义类似于Sun［13］和Sonobe［16］推荐的定义方法，即左上肺癌和右上肺癌转移至同侧2站和4站，左上肺癌转移至5站和6站，左下肺癌和右中下肺癌转移至7站或同侧8-9站均为肺叶特异性转移。不同的是，在本研究中肺门肿物发生2站和4～9站淋巴结转移同样被定义为肺叶特异性转移。本研究介绍了一种综合转移模式：同时发生跳跃转移和肺叶特异性转移（A组）；仅仅发生跳跃性转移或肺叶特异性转移中的一种（B组）；同时发生连续转移和超出肺叶特异性转移区域的淋巴结转移（C组）。

1.2.3 观测终点 总生存期（overall survival，OS）：从病理确诊日期开始至患者出现死亡或末次随访日期；无进展生存期（disease free survival，DFS）：从病理确诊开始至肿瘤出现影像学证实的进展复发或出现死亡或末次随访日期。区域复发包括原发灶及纵隔和锁骨上区域淋巴结的复发，除此之外的转移灶均视为远处转移。

1.3 统计学方法

采用SPSS 18.0统计软件进行统计学分析，Kaplan-Meier法进行生存分析并用Log-rank法比较组间生存率差异，P＜0.05为差异具有统计学意义。Cox比例风险回归模型对生存进行多因素分析，将单因素分析中的变量全部纳入该回归模型中，筛选采用逐步向前回归法，P≤0.05为纳入标准，P＞0.10为剔除标准。

2 结果

2.1 随访

对患者的随访方式主要为病历资料、电话及门诊复查等。术后前2年每3个月复查1次，其后每半年复查1次。截至2014年3月31日随访结束，155（71.1%）例患者已经死亡。中位随访时间为33.2个月。

2.2 分组及治疗情况

218例患者均有纵隔淋巴结转移，其中95例（43.6%）出现跳跃转移，103例（47.2%）出现肺叶特异性转移。根据纵隔淋巴结转移的综合模式分组，A组有51例（23.4%）患者，B组有96例（44.0%）患者，C组有71例（32.6%）患者。全组患者中，接受肺叶切除、双肺叶切除、全肺切除、其他方式切除的病例分别有146例（67.0%）、24例（11.0%）、31例（14.2%）和17例（7.8%）。51例（23.4%）由于个人经济原因未接受术后治疗，128例（58.7%）仅接受术后化疗，39例（17.9%）接受了术后序贯放化疗（表1）。

2.3 生存分析

5年OS为21.6%，中位总生存时间为30.7个月。5年DFS为16.8%，中位无进展生存时间为14.0个月。单因素发现，病理T分期、病理类型、淋巴结阳性分区数、淋巴结阳性站数、阳性淋巴结数目、淋巴结阳性率、跳跃转移、肺叶特异性转移及新的分组方法是影响OS的重要因素，而病理T分期、手术方式、淋巴结阳性分区数、淋巴结阳性站数、淋巴结阳性率、跳跃转移、肺叶特异性转移及新的分组方法是影响DFS的重要因素（表2）。

发生跳跃性转移的患者在OS和DFS方面明显高于连续性转移患者（表2），5年OS分别为37.6%和22.0%（P=0.008），5年DFS分别为29.1%和15.0%（P= 0.022）。发生肺叶特异性转移患者的预后也明显好于广泛淋巴结转移的患者（表2），5年OS分别为38.3%和20.4%（P=0.005），5年DFS分别为28.4%和15.1%（P=0.009）。按综合转移模式分析发现，A组、B组和C组患者的5年OS分别为47.1%、28.1%和16.6%（P=0.001），5年DFS分别为35.2%、20.8%和11.2%（P=0.002，表2）。对于接受术后化疗的患者，3组的5年OS为40.7%、31.3%和14.0%（P=0.024），5年DFS分别为29.6%、19.4%和9.4%（P=0.008，图1）；对于术后接受放化疗的患者，5年OS分别为64.3%、28.6%和0.0%（P=0.002），5年DFS分别为35.7%、29.2%和0%（P=0.014，图2）。

多因素分析显示，病理T分期、病理类型、淋巴结数目和综合转移模式是影响总生存期的独立预后因素（表3），而病理T分期、手术类型、淋巴结阳性率和综合转移模式是影响无进展生存期的独立预后因素（表4）。

表1 患者的一般信息Table 1 General information of patients in this study

表2 预后因素的单因素分析Table 2 Prognostic factors under univariate analysis

图1 辅助化疗后3组患者预后的比较Figure 1 Comparison of prognosis among three subgroups treated with postoperative chemotherapy

图2 辅助放化疗后3组患者预后的比较Figure 2 Comparison of prognosis among three subgroups treated with postoperative chemoradiotherapy

表3 总生存的多因素分析Table 3 Prognostic factors of OS in multivariate analysis

表4 无进展生存的多因素分析Table 4 Prognostic factors of progression-free survival in multivariate analysis

3 讨论

Prenzel等［14］的研究显示发生跳跃转移的NSCLC患者的5年OS明显高于发生连续性转移的pN2患者（41%vs.14%，P=0.019）。Riquet等［12］也发现发生跳跃转移的患者比发生连续性转移的pN2患者有更长的中位总生存时间（28个月vs.18个月，P＜0.000 1）。但是，Ilic等［15］的研究发现发生跳跃转移与连续性转移患者的预后无明显差别。值得注意的是，只有85例纳入了他们的研究中，而且随访时间明显短于5年。Sonobe等［16］也发现跳跃转移并不是影响NSCLC患者总生存期的预后因素。但他们的研究纳入了1站淋巴结发生转移的患者。可见，纳入标准、纳入病例数及随访时间的差异是导致争议的主要因素。本研究在排除pN0、pN1及pN3期NSCLC后发现，跳跃转移患者与连续性转移的pN2患者在OS和DFS方面存在明显差异（表2），这一结果与Prenzel等［14］的研究类似。

本研究还发现，发生肺叶特异性转移和广泛转移的患者的OS和DFS也有明显不同。肺叶特异性转移患者的预后明显好于超出肺叶特异性区域转移的患者。Sun等［13］也观察到了类似的结果。在他们的研究中，肺叶特异性转移患者与非肺叶特异性转移患者的5年生存率分别为27.5%和11.7%（P＜0.0001），而肺叶特异性转移是影响Ⅲa-N2 NSCLC患者预后的独立因素。Sonobe等［16］将肺叶特异性转移定义为“局部N2转移（extended N2 metastasis）”，而将超出肺叶相关淋巴结引流区的转移定义为“广泛N2转移（extended N2 metastasis）”。发生“局部N2转移”患者的5年OS和5年DFS明显高于“广泛N2转移”患者（5年OS：48.6%vs.34.1%，P=0.004 7；5年DFS：27.5%vs.14.9%，P=0.007 4）。

显然，以上提到的研究仅仅将两种转移模式分开研究，而很少提到两种转移模式之间的关系以及是否会综合影响预后。发生跳跃转移的患者也有可能发生肺叶特异性转移［18］。因此，本研究将两种转移模式相结合，引入了“综合转移模式”的概念。多因素分析发现这种综合转移模式是影响Ⅲa-N2NSCLC患者预后的独立因素。同时发生跳跃转移和非肺叶特异性转移患者（A组）的预后明显好于只有一种转移模式（B组）或同时发生连续性转移和非肺叶特异性转移患者（C组）。同时发生跳跃转移和肺叶特异性转移患者的预后明显其他两组转移类型，这表明两种转移模式的联合应用能够提高对N2患者预后的预测准确性。另外，由于本组中接受术后放疗的病例数较少，仅仅有39例患者，因而，未对不同转移模式的患者中术后放疗的价值做进一步的分析。

尽管许多临床实验表明术后治疗能够在一定程度上改善Ⅲa-N2期患者的预后，但是这种作用并不明显，而且某些患者接受术后放化疗后仍有复发［6，20-22］。因此，本研究同样对比了仅接受术后化疗和接受术后放疗患者中不同转移模式的预后作用。结果发现，A组患者的预后仍然好于其他两组，这表明这种淋巴结转移的综合模式不因治疗方式的不同而不同，是独立的预后因素。

由于本研究纳入的病例数比较少、患者治疗方式存在一定的差异，会对结果产生一定的影响。但是，文中所提出的综合转移模式在预测Ⅲa-N2期患者预后及筛选适合术后治疗患者方面仍然有一定的价值。

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（2014-07-29收稿）

（2014-08-20修回）

（本文编辑：杨红欣）

曹勤琛 专业方向为放射肿瘤治疗学。

E-mail：caoqinchen@126.com

·读者·作者·编者·

新型天然溶瘤病毒M1可精确杀灭癌细胞

“在杀死癌细胞的同时，也杀死了正常细胞。”这个困惑了全世界医生和癌症病人的怪圈，终于有望打破。《美国科学院院报》最近发表了一篇重点论文指出，中国科学家发现，一种叫做M1的天然病毒能特异性杀死癌细胞而不伤害正常细胞。这种新型溶瘤病毒有望成为下一代抗癌利器。这项研究成果是由中国中山大学中山医学院颜光美团队独立完成并具完全的自主知识产权。全球癌症发病率呈现快速增长态势，现有的治疗手段远远未能满足临床需求。该团队历经多年潜心研究，终于从中国海南岛分离得到一种M1的天然病毒。颜光美团队使用细胞培养方法发现，M1病毒能选择性地感染并杀死包括肝癌、结直肠癌、膀胱癌、黑色素瘤在内的多种癌细胞，而对正常细胞无毒副作用。整体动物模型证明，M1病毒“像长了眼睛一样准确找到肿瘤组织并将其杀灭”，正常器官则不受影响。除细胞水平及动物实验之外，课题组还使用大量临床标本进一步证实了上述新型溶瘤病毒的有效性和特异性。更为重要的是，研究工作还证明了M1病毒作用的分子遗传学机理，找到了特异的负性生物标志物。一种特别的基因与疗效有关。这个发现为精准的临床用药和实施个体化疗法提供了可靠的科学依据，也会极大地增加未来临床试验取得成功的机会。这些结果表明，如同“精确制导”一般的新型天然溶瘤病毒M1，将会安全而有效地治疗癌症，有望成为攻克人类癌症的新一代利器。

——引自“医学论坛网”

The prognostic value of a combined pattern of mediastinal lymph node metastasis for pIIIa-N2 non-small-cell lung cancer

Objective:To comprehensively investigate the prognostic significance of nodal skip metastasis and lobe-specific metastasis for patients with IIIa-N2 non-small-cell lung cancer(NSCLC).Methods:A total of 218 completely resected pN2-NSCLC cases with systematic lymph node dissections from 2008 to 2009 at Tianjin Medical University Cancer Hospital were enrolled.Mediastinal lymph node metastasis was subdivided into continuous metastasis and skip metastasis according to whether N1 lymph nodes were involved.Mediastinal lymph node metastasis was also classified into extensive metastasis and lobe-specific metastasis on the basis of whether the lymph nodes involved were within or beyond lobe-specific regions.Overall survival(OS)and disease-free survival(DFS) were compared.Results:For the whole cohort,5-year OS was 21.6%and 5-year DFS was 16.8%.The 5-year OS for patients with skip metastasis or continuous metastasis were 37.6%and 22.0%,respectively(P=0.008).The 5-year DFS of patients with skip metastasis or continuous metastasis were 29.1%and 15.0%,respectively(P=0.022).The 5-year OS of patients with lobe-specific metastasis and extensive metastasis were 38.3%and 20.4%,respectively(P=0.005).The 5-year DFS of patients with lobe-specific metastasis and extensive metastasis were 28.4%and 15.1%,respectively(P=0.009).According to the two patterns,patients were subdivided into three subgroups:Group A(presence of both skip metastasis and lobe-specific metastasis),Group B(presence of skip metastasis only or lobe-specific metastasis only),and Group C(presence of non-skip metastasis and non-lobe-specific metastasis).The 5-year OS of the three subgroups were 47.1%(Group A),28.1%(Group B),and 16.6%(Group C)(P=0.001),and the 5-year DFS of these subgroups were 35.2% (Group A),20.8%(Group B),and 11.2%(Group C),respectively(P=0.002).Multivariate analysis demonstrated that the combined pattern was an independent prognostic factor for both OS and DFS.Conclusion:This combined pattern of lymph node metastasis was astrong prognostic factor for IIIa-N2 NSCLC.This pattern should be considered when predicting prognoses and during the selection of patients that will receive postoperative treatments.

non-small cell lung cancer,lymph node,pattern,prognosis

10.3969/j.issn.1000-8179.20141264

①天津医科大学肿瘤医院放疗科，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市肿瘤防治重点实验室（天津市300060）；②肺部肿瘤科

*本文课题受国家自然科学基金项目（编号：81372518）及天津市抗癌重大专项攻关计划项目（编号：12ZCDZSY15900）资助

王平 tjdoctorwang@163.com