早期帕金森病患者多巴胺能药物与夜间睡眠的相关性探讨

杨洪云

(彭州市人民医院内科，四川 彭州 611930)

·论著·

早期帕金森病患者多巴胺能药物与夜间睡眠的相关性探讨

杨洪云

(彭州市人民医院内科，四川 彭州 611930)

目的探索帕金森病(PD)患者多巴胺能药物与夜间主观和客观睡眠之间的关系。方法收集本院2010年10月至2013年6月门诊诊疗的帕金森病患者的人口学特征和疾病信息，所有患者行整夜视频多导睡眠图、完成PD睡眠量表(SCOPA-SLEEP)，采集用药信息，包括服药与就寝时间，转化为左旋多巴当量。结果共有41例男性、20例女性患者纳入研究，中位年龄63.6岁，中位病程5年。经过年龄、性别、疾病严重程度和病程校正，更高的左旋多巴等效剂量(LED4H)与更高的SCOPA-NS(P＜0.05)及入睡后觉醒时间(P＜0.05)相关。更高剂量就寝前多巴胺能药物摄入与快速动眼（REM）睡眠时间百分比减少相关(P＜0.05)。结论就寝前服用更高剂量多巴胺能药物与更少的REM睡眠及更差的睡眠质量相关。尽管PD患者睡眠质量不佳由多种因素引起，但仍建议将睡前服药剂量和时间纳入帕金森病患者管理当中。

帕金森病；睡眠；多巴胺

睡眠障碍是引起帕金森病(Parkinson's disease，PD)的主要原因之一，超过2/3的帕金森病患者经历过至少1次主观睡眠障碍[1]。睡眠障碍，尤其是失眠，对帕金森病患者的生活质量有巨大的负面影响[2]。

PD患者夜间睡眠障碍可能是由多种病因引起的，包括焦虑[3]、夜尿症、不宁腿综合征、周期性肢体运动障碍、快速动眼睡眠行为障碍、阻塞性睡眠呼吸暂停等。多巴胺能药物对PD患者睡眠的影响目前尚不十分清楚，对主观睡眠[4]和客观睡眠[5]的影响尚存争议。剂量与服药时间都可能影响PD患者睡眠质量，但目前尚缺乏系统研究。此外，多巴胺能药物对具体睡眠阶段的影响也不十分明了。充分研究多巴胺能药物与睡眠的关系对于优化PD患者睡眠十分重要。

为此，笔者在部分PD患者中检测了多巴胺能药物剂量与主观和客观夜间睡眠的关系，假设睡眠前服用更高剂量多巴胺能药物会负性影响主观和客观睡眠质量，多巴胺能药物对不同睡眠阶段有不同影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料收集本院2010年10月至2013年6月门诊诊疗的PD患者，诊断按中华医学会神经病学分会运动障碍及帕金森病学组标准进行[6]，纳入语言功能完整能完成问卷患者，此外患者还应有一位陪护人员以记录患者睡眠情况。排除标准包括深部脑刺激史、应用苯二氮卓类或褪黑素类药物每周超过两晚、已知未经治疗的阻塞性睡眠呼吸暂停史、痴呆、无法完成整夜多导睡眠图者。多导睡眠图记录过程中无至少60 min睡眠除外，原因：一是基于统计学考虑认为这部分患者是异常影响点，二是由于一个标准睡眠循环为90 min，若纳入短睡眠时间患者理论上会混淆多巴胺能药物与具体睡眠阶段之间的关系。采集患者人口学资料、诊断以来病程情况、Hoehn和Yahr分期[7]。

1.2 观察指标和方法

1.2.1 药物24 h多巴胺能药物总摄入量转化为左旋多巴剂量当量(LEDD)[8]。每日多巴胺能药物使用频率记录如下：0=无多巴胺能药物使用，1=1次，2=2次，3=3次或使用多巴胺激动剂缓释制剂，4=4次，5=5次，6=多于5次。采集每位患者从服用多巴胺能药物到熄灯睡觉的时间(药物到枕头时间)。入睡前4 h内服药量转化为左旋多巴等效剂量(LED4H)。

1.2.2 主观睡眠所有患者均完成PD睡眠量表(SCOPA-SLEEP)——评价睡眠质量、日间困睡度的一种自评量表，已被证实并建议应用于PD患者睡眠评价[9-10]。该PD睡眠量表包含3个子表：夜间量表(SCOPA-NS)，要求患者在“无症状”到“经常”范围内评估自己入睡困难、频繁觉醒、卧床时醒觉时间长、早醒、总睡眠时间少等情况，最高得分15分，得分越高，主观睡眠越差，≥7分可区分好与差；单项睡眠质量量表(SCOPA-O)，总体评价患者主观睡眠质量，要求患者在“差”到“好”范围内评估自己上月夜间睡眠整体情况，评分标准为好(0～2分)、中性(3分)、差(4～6分)；白天嗜睡量表，本次分析中未纳入。本次研究主观睡眠的主要观察指标为SCOPA-NS得分和SCOPA-O得分。

1.2.3 客观睡眠按照研究要求，患者在睡眠实验室中行整夜视频多导睡眠图(PSG)检查，并由一位对临床信息不知情的专科睡眠专家进行独立评分，依据标准美国睡眠医学学会(AASM)指南[11]进行PSG分期和评分，例外在于快速动眼(REM)睡眠阶段只基于EEG和眼动电图进行评分(目的在于解释REM睡眠失张力消失频发原因)[12]。要求患者在行PSG之日照常服药，记录服药剂量和时间。入睡后觉醒时间(WASO)或EEG示睡眠第一阶段后觉醒时间作为客观睡眠的主要观察指标。选择原因在于其与失眠最相关，是降低睡眠质量的主要因素[13]。测量睡眠阶段的指标包括第Ⅰ阶段、第Ⅱ阶段、REM睡眠、REM潜伏期占总睡眠时间百分比。由于72%患者第Ⅲ阶段睡眠少于10 min，故未纳入第Ⅲ阶段。

1.2.4 统计学分析应用Spearman相关系数来评估连续变量(病程、LEDD、LED4H、药物到枕头时间)中的单变量关联和SCOPA-NS与WASO之间的关联。应用Kruskal-Wallis检验来评估由SCOPA-O得分得出的好、中性、差睡眠者LED4H和药物到枕头时间的组间差异。SCOPA-NS总分作为评价主观睡眠的指标，WASO作为评价客观睡眠的指标。这些指标分别进入线性回归模型作为因变量，LED4H或LEDD作为主要独立变量，年龄、性别、Hoehn和Yahr分期、病程作为协变量。此外，我们增加睡眠呼吸暂停低通气指数(AHI)、周期性肢体运动障碍(PLM)指数作为睡眠障碍的指标，即分别代表影响睡眠质量的阻塞性睡眠呼吸暂停、周期性肢体运动障碍。由于给药频率用来评价运动波动，它也分别进入线性回归模型作为独立(连续)变量，尽管其与其他多巴胺能药物评价指标高度相关。最后LED4H、WASO、SCOPA-NS总分和睡眠阶段之间关系在使用多巴胺激动剂或左旋多巴单药治疗者中进行检测。测量睡眠阶段的指标包括第Ⅰ阶段、第Ⅱ阶段、REM睡眠占总睡眠时间百分比。这些也分别进入线性回归模型作为因变量，LED4H、LEDD和给药频率作为独立变量，年龄、性别、Hoehn和Yahr分期、病程作为协变量。抗抑郁药物SSRIs和NSRIs可抑制REM，其也加入REM睡眠相关测量模型检验效能中。应用SPSS for Windows 19.0进行统计学分析，双侧P＜0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者人口学特征、患病特点及用药情况总计61例PD患者纳入本研究，另有2例PSG总睡眠时间＜60 min而被排除，人口学特征、患病特点及用药情况见表1。无患者在行PSG当晚应用安眠药。7例患者未使用多巴胺能药物治疗，16例使用单药治疗(左旋多巴8例、多巴胺激动剂6例、雷沙吉兰2例)，其他患者联用多巴胺能药物。

2.2 主观和客观睡眠测量主观和客观睡眠测量、睡眠阶段等情况见表2。患者中大部分为Hoehn和YahrⅡ期。病程与WASO相关(Spearman's rho= 0.41，P＜0.05)，与SCOPA-NS不相关。SCOPA-NS总分和WASO在单变量分析中不相关。单变量分析中，主观睡眠质量较差患者最后一次多巴胺能药物剂量与睡眠时点之间时程较短(P＜0.05)，LED4H较高(P＜0.05)。多元统计分析中，年龄、性别、Hoehn和Yahr分期、病程作为协变量，LED4H与SCOPA-NS相关(β=0.01，95%CI 0.002～0.016，P＜0.05)；LED4H也与WASO相关(β=0.10，95%CI 0.0002～0.191，P＜0.05)。增加AHI和PLM指数进入模型并不影响LED4H和SCOPA-NS、LED4H和WASO之间的关系。给药频率和LEDD与SCOPA-NS或WASO均不相关。按照睡眠阶段的影响，更高的LED4H与更高的平均第Ⅱ阶段睡眠百分比相关性(β=0.03，95%CI 0.005～0.045，P＜0.05)，与更低的平均REM睡眠百分比相关(β=-0.02，95%CI-0.036～-0.006，P＜0.05)。更高的给药频率与更低的平均REM睡眠百分比相关(β=-2.44，95%CI-4.15～-0.73，P＜0.05)。使用抗抑郁药物不影响REM睡眠百分比。

表1 患者人口学特征、患病特点及用药情况

表2 主观和客观睡眠测量(±s)

表2 主观和客观睡眠测量(±s)

2.3 基于药物亚组分析主观和客观睡眠主观和客观睡眠测量、使用不同多巴胺能药物者睡眠阶段见表3。多巴胺激动剂单药治疗者WASO低于左旋多巴治疗者，但差异无统计学意义(P＞0.05)。左旋多巴治疗者与多巴胺激动剂治疗者相比主观和客观睡眠测量差异无统计学意义(P＞0.05)。左旋多巴单药治疗者(n=8)中LED4H与SCOPA-NS总分相关(β= 0.03，95%CI 0.004～0.04，P＜0.05)，与WASO及睡眠阶段无关。多巴胺激动剂单药治疗者(n=6)中LED4H与任何主观和客观睡眠测量指标均不相关。

表3 基于药物亚组分析主观和客观睡眠(±s)

表3 基于药物亚组分析主观和客观睡眠(±s)

3 讨论

我们在一批具有多种睡眠质量的早期PD患者中检测了多巴胺能药物对睡眠的影响。在多元统计分析中，更高剂量入睡前4 h内服药量与更差的主观和客观睡眠质量相关。此外，更高剂量就寝前多巴胺能药物摄入与第Ⅱ阶段睡眠时间百分比增加、REM睡眠时间百分比减少相关。

我们的发现得到以往文献支持。主要基于动物实验数据[14]，已有学者提出低剂量多巴胺能药物(多巴胺激动剂和左旋多巴)通过激活突触前D2受体促进睡眠，高剂量多巴胺能药物通过激活突触后D1受体抑制睡眠。另有临床试验发现高剂量多巴胺能药物的不利影响[4]。也有实验与我们的研究一致，早期PD患者应用不同多巴胺能药物治疗导致夜间觉醒增加[15]。进一步研究多巴胺能药物对睡眠的不利影响是必需的，这将加深我们对PD患者睡眠问题的认识，并进一步影响对患者用药时间的建议。我们的研究还提示发现影响除多巴胺递质系统外其他递质系统药物的必要性。具体多巴胺能药物对睡眠是否有不同影响目前尚不明确。我们的研究提示左旋多巴对睡眠的不利影响可能强于多巴胺激动剂，但本研究样本量较少，有赖于进一步研究。

越严重的患者可能服用更多剂量的多巴胺能药物，由此可能引发其他影响睡眠的问题，这是另一项挑战。我们研究提示可通过病程和患病阶段量化疾病严重程度。从运动角度看，其他问题可能包括夜间症状波动、梦游等。本研究中多巴胺能药物对睡眠的不利影响不太可能是由夜间症状波动引起的。大部分患者每日服用多巴胺能药物三次或更少，提示本研究中症状波动不是睡眠障碍的主要原因。此外，不论是给药频率(症状波动的非直接观察)还是24 h多巴胺能药物总摄入量都与主观和客观睡眠无关。患者中大部分为Hoehn和YahrⅡ期，有研究报道多巴胺能药物对更严重的患者睡眠有益处[16]，可能在严重患者中，多巴胺能药物对运动症状的改善可强于促醒作用，从而促进睡眠。此外，多巴胺能药物对主观睡眠的益处可以在一些应用缓释制剂的研究中见到[17]，提示间断和连续调节受体可能对睡眠的影响不尽相同，但本研究例数较少，还需进一步研究。

以往关于多巴胺对于睡眠阶段影响，尤其是针对REM的研究总体支持我们的发现：更高剂量就寝前多巴胺能药物摄入减少REM睡眠时间百分比。动物实验中，D1、D2激动剂都能减少REM，但不一定伴随觉醒增加[17]。以往有学者在临床研究中发现PD患者多巴胺能药物与REM减少有关，但也有学者发现PD患者多巴胺能药物与REM增加有关[18]。这些研究样本量均较小，服药与睡眠之间的时间也未见报道。

本研究发现的多巴胺能药物对REM的影响可能有以下潜在的临床价值。第一，不同睡眠阶段的缺乏可能影响认知功能的方式也不同，而REM缺乏与程序性记忆受损相关。第二，多巴胺引发的REM抑制可能会影响REM睡眠行为障碍(REM sleep behavior disorder，RBD)，但这方面的研究目前尚存争议，多巴胺能药物引发的REM抑制是否介导了RBD发病，而这又如何由PD患者固有的多巴胺缺乏状态所缓解，都值得进一步研究。

本研究中我们并未发现主观和客观睡眠测量值间显著的相关性，这与以往正常老年人群和PD患者的研究是一致的[19]，其原因可能为主观睡眠质量高者在睡眠实验室中由于首夜效应而表现较差。两晚多导睡眠图可以帮助我们校正首夜效应，但在一小型试验中，尽管只分析第二晚数据，研究者仍未发现主观和客观睡眠间的相关性[20]。另有一种可能是SCOPA-SLEEP并不是一种发现主观和客观睡眠间相关性合适的工具。

本研究也存在一定的不足，如样本量较少、使用SCOPA-SLEEP局限了我们发现多巴胺引起其他睡眠问题的可能性等。今后的研究中我们将扩大样本量、使用多种睡眠评估工具进行研究，以期得到更好的结果。

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Clinical study of correlation between dopaminergic medications and nocturnal sleep in patients with early-stage Parkinson's disease.

YANG Hong-yun.Department of Internal Medicine,People's Hospital of Pengzhou, Pengzhou 611930,Sichuan,CHINA

ObjectiveTo explore the correlation between dopaminergic medications and subjective andObjectivenocturnal sleep in patients with Parkinson's disease(PD).MethodsPatients with PD were recruited from the outpatient clinic in our hospital from September 2010 to June 2013,whose demographic characteristics and disease information were collected.All patients underwent one-night polysomnography and responded to SCOPA-SLEEP.Medication intake information including medication time and bedtime were obtained and converted to levodopa equivalents.Results41 males patients and 20 females patients were enrolled in this study,whose median age was 63.6 years and the median duration of disease was 5 years.After the adjusting for age,sex,disease severity and disease duration,greater total levodopa equivalent intake within 4h was correlated to higher total SCOPA-nighttime score(P＜0.05)and greater wake time after sleep onset(P＜0.05).Greater dopaminergic medication intake prior to sleep was also correlated to less percentage of rapid eye movement(REM)sleep in total sleep time(P＜0.05).ConclusionHigher doses of dopaminergic medications intake prior to sleep were correlated to worse sleep quality and less REM sleep.Although poor nocturnal sleep in patients with PD is multi-factorial in etiology,our findings suggest that timing and doses of medications prior to sleep need to be considered in the management of patients with PD.

Parkinson's disease;Sleep;Dopamine

R742.5

A

1003—6350（2014）13—1909—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.13.0741

2013-11-28)

杨洪云。E-mail：gyduyun@163.com