体重指数与IIS系统在脊髓小脑共济失调3型研究中的作用

陈余雪 李岚 赵莉 于蕾 金寅 郭蕾 董广捷 李楠 张巧巧 顾卫红 董春波

体重指数与IIS系统在脊髓小脑共济失调3型研究中的作用

陈余雪 李岚 赵莉 于蕾 金寅 郭蕾 董广捷 李楠 张巧巧 顾卫红 董春波

目的 研究脊髓小脑共济失调3型（spinocerebellar ataxia type 3，SCA3）患者体重指数（body mass index，BMI）与胰岛素/胰岛素样生长因子1（IIS）系统、临床和生化指标的相关性。方法 比较21例SCA3型患者和性别年龄与之相匹配的22例健康对照者的BMI、血清胰岛素（Ins）、胰岛素样生长因子1（IGF-1）及其结合蛋白3（IGFBP-3）的差异，并分析BMI和Ins、IGF-1、IGFBP-3、CAG重复序列、年龄、发病年龄、病程及国际协作共济失调评估量表（ICARS）总评分及各分项评分间的相关性。结果 （1）与健康对照组相比，SCA3型患者BMI以及Ins、IGF-1、IGFBP-3水平降低（均＜0.05），血清IGF-1/IGFBP-3比值在两组间比较差异无统计学意义（＞0.05）。（2）Spearman相关分析显示，BMI与血清Ins水平呈正相关（=0.504，=0.020），与CAG重复序列、ICARS总评分及眼球运动评分呈负相关（=—0.566，=0.018；=—0.503，=0.047；=—0.617，= 0.011），与其他临床及生化指标无明显相关性（＞0.05）；姿势和步态障碍评分与中、重度SCA3患者组BMI值呈负相关（=—0.824，=0.006），与轻度SCA3患者组BMI值无明显相关性（=—0.404，=0.171）。结论体质量减轻可能是SCA3型患者的早期症状，可协助临床诊断及疾病分期。

脊髓小脑共济失调；体重指数；受体，IGF1型；胰岛素

脊髓小脑共济失调3型（spinocerebellar ataxia type 3，SCA3）是脊髓小脑共济失调（spinocerebellar ataxias，SCAs）中最常见的亚型，系由CAG三核苷酸重复序列在ATXN3型基因上的异常扩增导致的一种暂不可治愈性神经系统变性疾病［1］。SCA3临床表现多种多样，包括肢体共济失调、构音障碍及吞咽困难、锥体束症状、进行性眼外肌麻痹及锥体外系症状。在疾病的终末阶段，患者将会失去触觉、痛觉及振动觉，并伴随体质量减轻和睡眠障碍［2］。SCA3属于晚发型共济失调，其最常见和突出的特点是临床异质性［3］，且病因多种多样，其中包括营养不良［4］。以往有研究揭示胰岛素/胰岛素样生长因子1（IIS）系统在SCA3患者体质量减轻过程中发挥重要作用，SCA3患者存在血清胰岛素（insulin，Ins）水平降低，且Ins水平与发病年龄密切相关［5］。本研究着重探讨了SCA3型患者体质量减轻的原因及与临床、生化、IIS系统等生化指标的相关性。

1 对象和方法

1.1 观察对象 收集2011-03—2013-03作者医院收治的SCA3患者21例，其中男7例、女14例；年龄23～77岁，平均（52.58±10.05）岁；发病年龄23～65岁，平均（42.82±2.15）岁；病程2～15年，平均（7.76±0.89）年。所有SCA3型患者的临床诊断标准均依据Harding标准，由中日友好医院神经内科实验室完成相关基因检测，CAG基因序列重复次数为66～72次，平均（68.48±2.18）次。健康对照组系同期在作者医院进行查体的健康体检者22名，男8名，女14名；年龄24～70岁，平均（51.23±7.11）岁。两组间性别、年龄比较差异无统计学意义。所有观察对象均无职业性致癌物接触史及家族性肿瘤史，无各种良恶性肿瘤病史；无吸烟、饮酒等不良生活习惯，无高血压、心脑血管疾病、自身免疫性疾病、肝肾疾病、糖尿病等疾患。本研究经大连医科大学伦理委员会批准，所有患者及健康对照均自愿参加并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 国际协作共济失调评估量表（ICARS）评定：在患者入院后，由神经内科专业医生进行ICARS测评，分为姿势和步态障碍、肢体运动功能、语言障碍及眼球运动4部分。

1.2.2 相关生化指标测定：于早晨抽取空腹静脉血5 m L，以高速冷冻离心机（4000 r/min，离心半径8 cm）离心5 min后置入—80℃低温冰箱保存待测。采用放射免疫法测定Ins、胰岛素样生长因子1（insulin like growth factor 1，IGF-1）及其结合蛋白3（insulin-like growth factor binding protein 3，IGFBP-3）水平，具体操作步骤按说明书进行。

1.2.3 体重指数（body mass index，BMI）测定及疾病分级：应用统一设备进行身高、体质量的测量，按下列公式计算BMI：BMI=体质量（kg）/身高2（m2）。对SCA3患者疾病严重程度进行分级［6］：0级：没有步态障碍，共4例（19.04%）；1级：出现临床症状，即开始出现步态障碍，共3例（14.29%）；2级：失去独立行走能力，需要借助工具或他人的帮助方可行走，共11例（52.38%）；3级：完全依靠轮椅，无法行走，共3例（14.29%）。根据疾病分级，将SCA3患者分为轻（0、1级）、中（2级）、重（3级）度。

1.3 统计学处理 采用SPSS19.0软件进行统计分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，两组均数间比较采用独立样本 检验。BMI与年龄、发病年龄、病程、CAG基因重复序列、ICARS总评分、ICARS各项评分、血清Ins、IGF-1和IGFBP-3水平的相关性分析采用Spearman检验。以＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组BMI值及生化检测结果比较 结果见表1。SCA3患者组BMI较健康对照组明显降低（＜0.01）。与健康对照组相比，SCA 3患者组Ins、IGF-1与IGFBP-3水平明显降低（均＜0.05），而血清IGF-1/IGFBP-3两组间比较差异无统计学意义。

表1 两组临床及生化指标比较 （±）

2.2 SCA3组BMI与临床特征相关性分析SCA3组BMI值与年龄、发病年龄、病程无相关性（=—0.191，=0.406；=0.015，=0.956；= 0.127，=0.628），与CAG重复序列、ICARS总评分及眼球运动评分呈负相关（=—0.566，= 0.018；=—0.503，=0.047；=—0.617，= 0.011），与姿势和步态障碍、肢体运动功能及语言障碍评分无相关性（=—0.013，=0.963；=—0257，=0.336；=—0.237，=0.377）。中、重度SCA3患者组BMI值与姿势和步态障碍评分呈负相关（=—0.824，=0.006），轻度SCA3患者组BMI值与姿势和步态障碍评分无相关性（=—0.404，=0.171）。

2.3 SCA3组BMI与生化指标相关性分析SCA3患者组BMI值与Ins水平呈正相关（= 0.504，=0.020），与血清IGF-1、IGFBP-3水平和IGF-1/IGFBP-3无相关性（=0.174，=0.450；=0.326，=0.149；=0.036，=0.878）。

3 讨论

IIS系统包含Ins、IGF-1及其结合蛋白，在中枢神经系统中主要通过激活磷脂酰肌醇3激酶-蛋白质丝氨酸苏氨酸激酶（PI3K-AKT）和RAS-细胞外调节蛋白激酶（RAS-ERK）信号转导途径促进细胞增殖、分化发挥神经调节作用，保护和修复受损神经元，目前已成为相关疾病治疗的潜在靶标［7］。激素分泌增加可导致生长和体质量增加，这对于神经再生具有重要的临床意义［8］。既往关于SCA3型患者体质量变化的研究较少。在SCA3型转基因小鼠的模型中，随着疾病的进展会出现小鼠体质量的进行性下降；若剔除ATXN3转基因表达后，小鼠体质量将恢复正常［9］。Marder等在早期亨廷顿病患者的研究中，同样发现这一现象，甚至在无症状的携带者中也出现类似情况［10］；进一步研究发现亨廷顿病中存在因IIS系统功能异常导致体质量下降的现象［11］。同理，在SCA3患者中，因IIS系统信号通路的异常导致激素水平失调，体细胞增长减慢出现体质量下降及进行性营养不良，故提示可应用BMI值来评价SCA3患者体质量的变化。

血液循环中的IGF-1及IGFBP-3是调控生长及体质量增加的关键因素。其血清水平变化程度，即IIS系统表达异常是反映生长激素表达异常的潜在生化标志物［12］。以往研究结果显示，IIS系统活性降低可保护神经元免受蛋白毒性物质的损害［13］。本研究发现SCA3患者中IGF-1及IGFBP-3水平表达降低，表明SCA3患者生长状况受损，这与Schubert等［8］的研究结果一致。有研究结果显示，SCA3早期即存在IGFBP-3转录水平的下降，从而导致IGF-1对神经元的错误调控［14］。同时，SCA3患者中谷氨酰胺聚合物选择性损害小脑、脑干和脊髓，导致了相应IGF-1及IGFBP-3水平的下降［15］。Ruvalcaba研究发现，SCA3患者由于先天性因素导致垂体发育不良，出现空泡蝶鞍，导致生长激素、性激素和其他激素的缺乏，出现IGF-1及IGFBP-3水平的下降，随之出现SCA3患者体质量减轻。

本研究结果显示，SCA3患者血清Ins水平减低，且与BMI值呈正相关，但IGF-1、IGFBP-3水平与BMI值无关。IGF-1与IGFBP-3的比值是反映游离IGF-1水平的指标［5］。本研究结果显示SCA3组与健康对照组相比亦无统计学差异。表明SCA3型患者存在中枢神经系统IGF-1储备缺乏，这进一步加速神经细胞的凋亡。SCA3患者同时存在对外周Ins水平反应性增高，导致血清Ins水平降低，对Ins的高反应性及Ins水平下降可导致疾病的早期发作，而IIS系统水平降低具有保护及延缓疾病进展的作用。

本研究发现SCA3患者存在体质量减轻，BMI值与ICARS总评分、ICARS眼球运动评分、CAG基因重复序列有一定相关性，表明患者病情越重，ICARS评分越高，CAG重复序列次数越多，BMI值越低。根据疾病分级标准，将SCA3患者分为轻、中、重度3组，发现中、重度SCA3患者BMI值与姿势和步态障碍评分呈明显负相关，而轻度SCA3患者未见明显相关性。姿势步态异常恰恰是SCA3患者最主要的临床症状，在疾病中、晚期患者体质量变化又与疾病严重程度有相关性，故可利用BMI值判断患者病情进展情况。BMI值在一定程度上与疾病严重程度具有相关性，结合基因检测、ICARS评分及体质量情况可对疾病进行早期诊断及严重程度分期。各疾病分级中SCA3患者均存在不同程度的体质量下降，表明体质量减轻存在于整个疾病病程中，疾病早期即可出现体质量减轻现象，提示可通过营养状况分析间接了解SCA3患者的病理生理性改变。此外，SCA3患者多伴有吞咽困难，这也许是导致SCA3患者体质量减轻的重要因素之一。根据脊髓小脑共济失调神经系统评分（neurological examination score for spinocerebellar ataxia，NESSCA）对存在吞咽困难的患者进行临床分度的研究显示，BMI指数与患者吞咽困难的程度无明显相关性。这与Saute等［16］研究结果一致。

综上所述，本研究发现SCA3患者存在激素代谢异常，如IGF-1储备缺失或对外周Ins高反应性，表明进行性神经系统变性与体质量减轻及生长因子缺乏有密切的相关性。这也许为通过开发特异性的IIS系统抑制剂，进而降低IIS系统水平以治疗神经系统变性疾病提供了新的临床思路［8］。由于SCA3的发病率较低，仅为1/1万～5/10万，所以本研究样本数量有限，关于IIS系统及激素在疾病发生、发展中的作用，以及与体质量变化的确切关系需进一步研究证实。

［1］Dong Y，Sun YM，Wu ZY.The importance of deep exploration into clinical heterogeneity of spinocerebellar ataxia type 3［J］.J Neurol Sci，2013，326：122.

［2］Jardim LB，Pereira ML，Silveira I，et al.Neurologic findings in Machado-Joseph disease：relation with disease duration，subtypes，and（CAG）n［J］.Arch Neurol，2001，58：899-904.

［3］Rüb U，Schöls L，Paulson H，et al.Clinical features，neurogenetics and neuropathology of the polyglutamine spinocerebellar ataxias type 1，2，3，6 and 7［J］.Prog Neurobiol，2013，104：38-66.

［4］Klockgether T.Update on degenerative ataxias［J］.Curr Opin Neurol，2011，24：339-345.

［5］Saute JA，Muller AP，Hansel G，et al.Serum insulin-like system alterations in patients with spinocerebellar ataxia type 3［J］.Mov Disord，2011，26：731-735.

［6］Klockgether T，Ludtke R，Kramer B，et al.The natural history of degenerative ataxia：a retrospective study in 466 patients［J］.Brain，1998，121（Pt 4）：589-600.

［7］Benarroch EE.Insulin-like growth factors in the brain and their potential clinical implications［J］.Neurology，2012，79：2148-2153.

［8］Schubert R，Reichenbach J，Zielen S.Growth factor deficiency in patients with ataxia telangiectasia［J］.Clin Exp Immunol，2005，140：517-519.

［9］Boy J，Schmidt T，Wolburg H，et al.Reversibility of symptoms in a conditional mouse model of spinocerebellar ataxia type 3［J］.Hum Mol Genet，2009，18：4282-4295.

［10］Marder K，Zhao H，Eberly S，et al.Dietary intake in adults at risk for Huntington disease：analysis of PHAROS research participants［J］.Neurology，2009，73：385-392.

［11］Andreassen OA，Dedeoglu A，Stanojevic V，et al.Huntington's disease of the endocrine pancreas：insulin deficiency and diabetes mellitus due to impaired insulin gene expression［J］. Neurobiol Dis，2002，11：410-424.

［12］Strasburger CJ，Bidlingmaier M，Wu Z，et al.Normal values of insulin-like growth factorⅠand their clinical utility in adults［J］.Horm Res Paediat，2004，55：100-105.

［13］Gasparini L，Xu H.Potential roles of insulin and IGF-1 in Alzheimer's disease［J］.Trends Neurosci，2003，26：404-406.

［14］Gatchel JR，Watase K，Thaller C，et al.The insulin-like growth factor pathway is altered in spinocerebellar ataxia type 1 and type 7［J］.Proc Natl Acad Sci，2008，105：1291-1296.

［15］O'Kusky J，Ye P.Neurodevelopmental effects of insulin-like growth factor signaling［J］.Front Neuroendocrinol，2012，33：230-251.

［16］Saute JAM，Silva ACF，Souza GN，et al.Body mass index is inversely correlated with the expanded CAG repeat length in SCA3/MJD patients［J］.The Cerebellum，2011，11：771-774.

DONG Chun-bo，Email：dcb101@sina.com

Objective To evaluate the body mass index（BMI）of patients with spinocerebellar ataxia type 3（SCA3）and to assess its correlations with insulin/insulin like growth factor 1（IIS）system，clinical and biochemical findings.Methods A case-control study of the differences of serum insulin，insulin like growth factor 1（IGF-1），and insulin-like growth factor binding protein 3（IGFBP-3）between 21 SCA3 patients and 22 healthy subjects matched by sex and age was performed.The correlations between BMI and insulin，IGF-1 and IGFBP-3，age，age of onset，disease duration，CAG repeat size，total and clausal scores of the international cooperative ataxia rating scale（ICARS）were analyzed.Results （1）Comparing with the control subjects，BMI，serum levels of insulin，IGF-1，and IGFBP-3 were lower in SCA3 patients（＜0.05），whereas IGF-1/ IGFBP-3 were not statistically different between control and SCA3 subjects（＞0.05）.（2）By Spearman analysis，BMI presented a negative correlation with CAG repeat size，total scores of ICARS，and scores of eyeball movement（=—0.566，=0.018；=—0.503，=0.047；=—0.617，=0.011），whereas it has a positive correlation with serum insulin levels（=0.504，=0.020）；It has no correlation with other clinical or biochemical index（＞0.05）.ICARS posture gait score was negatively related with BMI in moderate and severe SCA3 patients（=—0.824，=0.006），but not correlated with mild SCA3 patients.Conclusions Weight loss might be a primary disturbance of SCA3，which can help to make diagnosis and assess the severity of the disease.

spinocerebellar ataxias；body mass index；receptor，TGF type 1；insulin

R742.5

：A

：1006-2963（2014）06-0397-04

2014-02-28）

（本文编辑：时秋宽）

10.3969/j.issn.1006-2963.2014.06.005

116011大连医科大学附属第一医院神经内科（陈余雪#、赵莉、金寅、郭蕾、董广捷、李楠、张巧巧、董春波）；大连医科大学附属第二医院神经内科（李岚#）；大连市友谊医院神经内科（于蕾）；100029中日友好医院神经内科（顾卫红）#这些作者对本文具有同等贡献

董春波，Email：dcb101@sina.com

本刊关于回复邮箱的声明

《中国神经免疫学和神经病学杂志》经稿件处理系统向诸位专家及作者发送邮件，所显示的邮箱whight123@tom.com无法接收邮件，请大家不要直接回复该邮箱。如需联系编辑部，请大家发邮件至本刊工作邮箱zgsm@263.net。感谢大家一直以来对本刊的支持与关注。