355例次地高辛血清浓度监测结果及影响因素分析

朱翠平，刘俊

1南京市浦口区中心医院药剂科，南京 210032；2皖南医学院弋矶山医院药剂科，芜湖 241001

355例次地高辛血清浓度监测结果及影响因素分析

朱翠平1，刘俊2*

1南京市浦口区中心医院药剂科，南京 210032；2皖南医学院弋矶山医院药剂科，芜湖 241001

目的：探讨地高辛血清浓度影响因素，为临床合理使用地高辛提供用药参考。方法：回顾性分析皖南医学院弋矶山医院2012年1月～2013年8月355例次地高辛血清浓度监测结果。结果：地高辛血清浓度为（1.85±1.04）ng·mL-1，190例次（53.52%）地高辛血清浓度位于0.8～2.0 ng·mL-1，地高辛血清浓度与地高辛剂量成正相关（r=0.281，P＜0.001），与血清肌酐清除率（Ccr）成负相关（r=-0.261，P＜0.001），且地高辛血清浓度超出治疗窗比例亦随着Ccr降低而增加（P＜0.001）。35例次（9.86%）出现地高辛中毒，且地高辛大剂量组（＞0.125 mg·d-1）及地高辛血清浓度＞2.0 ng·mL-1更容易发生地高辛中毒（P＜0.001）。结论：地高辛血清浓度影响因素较多，应密切监测地高辛血清浓度并加强监护，保证患者用药安全、有效。

地高辛；血清浓度；治疗药物监测；合理用药

地高辛（digoxin）是临床常用强心苷类药物，对慢性充血性心力衰竭症状的治疗及心房颤动、心房扑动时快速心室率的控制疗效肯定；但由于地高辛治疗窗较窄，且药效学和药动学个体差异明显，易引起患者中毒。因此，临床通常通过监测地高辛血清浓度并结合患者临床症状来调整剂量，以保证患者用药安全、有效[1]。本文回顾性分析皖南医学院弋矶山医院2012年1月～2013年8月住院患者地高辛血清浓度监测结果及其影响因素，旨在为临床合理、安全用药提供科学参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取皖南医学院弋矶山医院2012年1月～2013年8月治疗药物监测室检测的住院患者地高辛血清浓度，剔除信息记录不完整的资料，共筛选出355例次监测结果，利用Excel表分别记录患者性别（Gender）、年龄（Age，A）、体重（Weight，W）、地高辛用药剂量（Dose）、检测结果、血清肌酐值（Scr），并计算患者血清肌酐清除率（Ccr）。公式：

1.2 仪器和检测方法

仪器：AxSYM全自动化学发光免疫分析仪（美国雅培）；80-2医用离心机系上海手术器械厂生产。

试剂：地高辛质控液、试剂盒、定标液均为美国雅培（Abbott）公司生产。

检测方法：所有患者连续服用地高辛片（上海信谊制药总厂，0.25 mg/片）至血药浓度稳态，于再次给药前清晨空腹采集静脉血2 mL，以4000 r·min-1离心5min，吸取血清150 μL，测定其血清浓度。若有临床症状难以鉴别或怀疑患者药物过量中毒应立即采血测定。采用荧光偏振免疫法（FPIA），按照AxSYM全自动化学发光免疫分析仪的操作规程，对地高辛进行血清浓度测定并设立平行质控对照，范围为0～4 ng·mL-1，灵敏度为0.2 ng·mL-1。

1.3 地高辛有效血清浓度

地高辛有效血清浓度为0.8～2.0 ng·mL-1[2]。

1.4 统计学处理

采用SPSS11.5统计软件包对数据进行处理，其中计量资料用±s表示，进行t检验或单因素方差分析，计数资料以频数表示，进行χ2检验，并将性别、年龄、地高辛剂量、Ccr对地高辛血清浓度进行相关性分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基本信息

355例次监测结果中，男性196例次（占55.21%），女性159例次（占44.79%）；年龄25～98岁，平均年龄为（72.55±12.00）岁；体重（60.40± 10.09）kg；地高辛多采用0.125 mg，qd或0.125 mg，qod（325例次，占91.55%），30例次（占8.45%）采用大剂量（＞0.125 mg·d-1）给药，其中1例次地高辛服用0.75 mg·d-1。

2.2 地高辛血清浓度监测结果

地高辛血清浓度为（1.85±1.04）ng·mL-1，地高辛血清浓度＜0.8 ng·mL-1，43例次（占12.11%）；0.8～2.0 ng·mL-1，190例次（占53.52%）；＞2.0 ng·mL-1，122例次（占34.37%）。高剂量组（＞0.125 mg·d-1）地高辛血清浓度明显高于低剂量组（≤0.125 mg·d-1）（t=5.045，P＜0.001），且地高辛血清浓度与地高辛剂量成正相关（r=0.281，P＜0.001），而与Ccr成负相关（r=-0.261，P＜0.001），随着Ccr降低，地高辛血清浓度明显增高（F=17.10，P＜0.001），且地高辛血清浓度＞2.0ng·mL-1比例也呈不断增加趋势（χ2=26.981，P＜0.001），而地高辛血清浓度在各性别、年龄组差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

2.3 地高辛中毒分析

35例次（占9.86%）发生地高辛中毒，年龄分布43～89岁，平均年龄（73.94±11.67）岁，地高辛血清浓度（2.78±1.15）ng·mL-1，大剂量组（＞0.125 mg·d-1）地高辛中毒发生比例明显高于低剂量组（≤0.125 mg· d-1）（χ2=20.318，P＜0.001），且随着地高辛血清浓度升高，地高辛中毒发生比例亦明显增加（χ2=27.572，P＜0.001），其余组别地高辛中毒发生差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表1 地高辛血清浓度监测结果（ng·mL-1）

表2 不同血药浓度组地高辛中毒分布

3 讨论

3.1 地高辛血清浓度监测结果分析

地高辛血清浓度监测以60岁以上老年人群为主，其中75岁以上高龄人群占总例次的46.76%，这主要与老年人易罹患心血管疾病，与地高辛服用几率大有关系。355例次监测结果中，190例次（占53.52%）位于0.8～2.0 ng·mL-1，但也有46.48%患者给药后可能面临地高辛无效或地高辛中毒的风险，其中122例次（占34.37%）地高辛血清浓度＞2.0 ng· mL-1，患者极可能出现地高辛中毒现象。

3.2 性别、年龄对地高辛血清浓度的影响

本次研究显示，地高辛血清浓度与性别及年龄无相关性，与文献报道[3]一致；但国内有文献[4]研究认为，男性患者地高辛血清浓度高于女性患者。由表1可见，随着年龄增加，地高辛血清浓度亦不断升高，虽差异无统计学意义，但由于机体器官功能随着年龄增长出现生理性衰退，尤其是肾功能的下降。首先，机体肾血流量在40岁以后每年递减1.5%～1.9%，65岁老年人的肾血流量仅及青年人的40%～50%；肾小球滤过率自20岁后每10年约减6%，尤其在50～60岁下降更明显[5]。其次，地高辛在体内约50%与骨骼肌组织中受体结合，老年患者肌肉组织相对减少，使地高辛结合减少而导致外周血液中浓度升高。此外，老年患者病情复杂，联合用药较多，药物相互作用可影响地高辛血清浓度。因此，老年患者尤其是高龄患者在使用地高辛时应密切监测其血清浓度变化，防止其毒性反应的发生。

3.3 地高辛用药剂量对地高辛血清浓度的影响

研究显示，地高辛血清浓度与用药剂量成正相关（r=0.281，P＜0.001），地高辛＞0.125 mg·d-1时其血清浓度明显增加（P＜0.001）。研究表明，轻中度心衰患者，口服地高辛0.25 mg·d-1对血流动力学和窦房结自律性的改善与0.125 mg·d-1比较无差别，且小剂量地高辛可降低交感神经兴奋性，有利于心衰的治疗，而剂量增加可导致患者中毒风险增加。因此，建议临床地高辛使用时宜采用小剂量给药。

3.4 肾功能对地高辛血清浓度的影响

地高辛在体内约80%以原形从肾脏排泄，经过肾小球滤过和肾小管分泌排泄，通过尿液排出的药量占给药剂量的50%～70%，肾功能不全可使地高辛在体内消除延缓，导致其蓄积而诱发毒性反应。本研究显示，随着Ccr降低，地高辛血清浓度明显增高（P＜0.001），且超出有效血清浓度范围的比例也明显增加（P＜0.001）。提醒医生对于肾功能减退的患者应注意及时调整地高辛给药剂量，以免出现中毒。

3.5 地高辛中毒与其用药剂量和血清浓度的关系

本次研究显示，地高辛中毒与地高辛服用剂量和地高辛血清浓度有关，而与患者年龄、性别、Ccr无明显关联性。地高辛中毒可发生在地高辛不同剂量组和不同血清浓度组，但地高辛大剂量组（＞0.125 mg·d-1）发生地高辛中毒比例明显高于低剂量组（≤0.125 mg·d-1）（P＜0.001）。此外，随着地高辛血清浓度的升高，其中毒比例亦增加，血清浓度＞2.0 ng· mL-1时发生中毒比例明显高于≤2.0 ng·mL-1（P＜ 0.001）。因此，大剂量使用地高辛或其血清浓度超过有效血清浓度范围的更容易导致患者出现地高辛中毒。

4 结论

地高辛治疗窗窄且存在明显个体差异，地高辛血清浓度影响因素复杂，建议临床医生采用小剂量给药方案，并监测地高辛血清浓度，结合患者生理病理因素、联合用药情况及临床症状调整给药方案，实现个体化给药。在用药期间加强对患者的监护，警惕地高辛毒性反应的发生，从而降低患者用药风险，达到安全有效地使用地高辛。

[1] 乔小云，王羽，王璐璐，等.均相酶扩大免疫分析法监测地高辛血浓度的质量控制与评价[J].中国药师，2010，13（3）：387-9.

[2] 王君萍，杜贯涛.1201例次地高辛血浓度监测结果分析[J].中国药师，2011，14（8）：1159-61.

[3] 蒋艳，邹素兰，夏宗玲.886例次地高辛血药浓度监测结果的回顾性分析[J].海峡药学，2011，23（6）：245-7.

[4] 汪琳，陶云松.我院313例地高辛血药浓度监测结果分析[J].安徽医药，2011，15（7）：909-10.

[5] 陈雅敏.特殊人群的药物警戒[J].药物流行病学杂志，2011，20（6）：315-7.

Analysis on 355 Samples of Digoxin Serum Concentrations and their Influence Factors in One Hospital

ZHU Cui-ping1,LIU Jun2
1Department of Pharmacy,Nanjing Pukou Central Hospital,Nanjing 210032,China;
2Department of Pharmacy,Yijishan Hospital of Wannan Medical College,Wuhu 241001,China

Objective：To investigate the influence factors of digoxin serum concentrations to promote rational use of digoxin.Methods：A total of 355 cases of digoxin serum concentrations in Yijishan Hospital of Wannan Medical College from January 2012 to August 2013 were analyzed retrospectively.Results：The average digoxin serum concentration was(1.85±1.04)ng·mL-1and those of 190 cases(53.52%)were within 0.8～2.0 ng·mL-1.The digoxin serum concentrations were positively correlated with drug doses(r=0.256,P＜0.001),while negatively correlated with serum creatinine clearance(r=-0.261,P＜0.001),and the rate of digoxin serum concentrations exceeding the therapeutic window also increased with the decrease of serum creatinine clearance(P＜0.001).Among the 355cases,35 cases(9.86%)occurred digoxin toxic reactions and high digoxin doses(＞0.125 mg·d-1)and serum concentrations(＞2.0 ng·mL-1more easily led digoxin toxication(P＜0.001).Conclusion：The influence factors of digoxin serum concentrations vary among individual patients.So we must monitor the digoxin serum concentrations closely in order to guarantee the safety and effectiveness of drug use for patients.

Digoxin;Serum concentration;Therapeutic drug monitor;Drug rational use

R969.1

A

1673-7806（2014）02-171-03

朱翠平，女，副主任药师，研究方向：医院药学

*通讯作者 刘俊，男，临床药师，研究方向：临床药学

E-mail:xiaoyu234561@sina.com

2013-11-12

2013-11-18