复发性生殖器疱疹的研究进展

高诗燕　路永红

【摘要】复发性生殖器疱疹（Recurrent genital herpes，RGH）是一种常见的慢性、复发性、难治愈的性传播疾病，给患者生理和心理造成极大困扰。RGH的发病机理尚未完全清楚，给临床诊疗带来了很大困难。因此，其复发机制及治疗一直备受关注。本文就近年来关于RGH的复发机制及治疗的研究进展做一综述。

【关键词】复发性生殖器疱疹；机制；治疗

【中图分类号】R527.4 【文献标识码】B【文章编号】1004-4949（2014）03-0457-01

RGH主要是由单纯疱疹病毒2型（ HSV-II） 感染生殖器部位皮肤黏膜，表现为反复出现的皮肤红斑、群集性小水疱，破溃形成糜烂、溃疡，伴灼热感或灼痛。RGH是一种常见的反复发作的性传播疾病，很难彻底治愈，给患者生理和心理造成极大困扰。目前关于其发病机制及治疗的研究较多，本文就近年来RGH的复发机制及治疗进展综述如下。

1 复发机制

大多数学者认为病毒潜伏感染和免疫缺陷是RGH反复发作的重要原因。潜伏感染是复发的根本原因，宿主免疫功能正常是维持潜伏感染的关键。潜伏感染的建立和维持与HSV 的潜伏相关转录体（latency associated transcript，LAT）基因有关，同时精神因素也与RGH的复发密切相关。

1.1 病毒潜伏感染 HSV-II是生殖器疱疹（GH）的主要病原体，但随着口交的增多，单纯疱疹病毒1型（HSV-I）感染率逐渐升高[1]。HSV具有嗜感觉神经节特性而形成长期潜伏。HSV-I常通过直接接触被污染的唾液或者其他体液感染后潜伏在三叉神经节和颈上神经节内，HSV-II几乎都通过不洁性接触而感染，常潜伏在骶神经根区。在一定条件如劳累、外伤、应激等机体免疫功能低下时病毒再次激活，并沿受累神经根移至受累部位或附近的皮肤黏膜，引起复发。HSV-I和HSV-II均可感染黏膜和任何損伤部位的皮肤，初次感染症状的严重程度和持续时间与HSV类型无关，但HSV类型可影响复发频率[2]。

1.2 LAT HSV在潜伏感染期间，虽不处于复制阶段，但仍具有转录活性。其中LAT是惟一可在感觉神经元检出的基因转录物[3]。LAT启动子是决定LAT表达的关键，有LAP1和LAP2两个启动子。LAP1是HSV潜伏状态的最基本启动子，参与各种因素引起的HSV-2的潜伏、感染和再激活。LAP2在HSV急性感染时最早开始活动，当缺乏LAP1或LAP1活动被阻滞时，LAP2发挥功能。LAP2的ICP0、ICP4结合基序参与了细胞裂解反馈抑制调节LAP表达的过程。LAT通过反馈抑制ICP4而下调HSV裂解基因的表达，有利于HSV潜伏感染。LAT还有抗凋亡作用，通过编码MiR-LAT进行RNAi介导的抗病毒凋亡。这种抗凋亡作用也有利于潜伏病毒的再次激活[4]。

1.3 免疫功能下降 RGH患者普遍存在免疫功能紊乱，尤其是细胞免疫功能低下，且与病程相关；病程越长，免疫功能恢复越慢，复发的可能性越大，治疗越难。T细胞相关细胞因子调节失衡，特别是Th1和Th2两类细胞因子失调，在RGH的发病过程中起着关键性作用[5]。CD4+T细胞是HSV感染免疫应答中的主要效应细胞，Th1型CD4+T细胞在抗HSV感染中能提供足够的免疫，其保护作用由巨噬细胞和TNF-γ所介导[6]。Th1型细胞因子（IL- 2、IFN-γ）产生过少，Th2 型细胞因子（IL- 10）产生过多，引起一系列细胞免疫反应抑制效应在RGH发病机理中起着重要作用。IL- 10 抑制IL- 2、IFN-γmRNA 表达与分泌，抑制Th1型细胞的分化及其细胞因子产生。此外，高水平的IL- 10 还抑制抗原递呈细胞功能，使抗原特异性细胞增殖明显减少，进一步削弱细胞免疫反应。

1.4 精神因素 Cohen等[7]研究结果显示短期的应激和抑郁情绪、焦虑、负性生活事件总量及评分、月经、受教育程度等均与生殖器疱疹复发相关性无统计学意义。只有持续性的应激和高水平的焦虑与复发有关。精神因素可通过多个途径导致HSV潜伏感染激活，尤其是LAT途径，其次如皮质类固醇，细胞免疫和细胞因子等。长期和足够强度的精神因素刺激使机体血浆皮质类固醇浓度升高，超过生理浓度时会抑制机体的免疫功能。长期的精神因素等应激刺激主要抑制机体的Thl反应[8]，不利于针对HSV的细胞免疫应答，使机体免疫功能下降而间接诱发HSV潜伏感染复发。

2治疗进展

2.1 抗病毒疗法 包括核苷类药物，如阿昔洛韦、伐昔洛韦及更昔洛韦等；非核苷类药物如膦甲酸钠（ FOS）、干扰素、阿糖腺苷等。主要有传统连续抑制性疗法和新的间隙性疗法（即于RGH皮损出现的24小时内或出现前期症状时即开始用药）。研究发现，与传统连续抑制性疗法相比较，间隙性疗法在临床早期疗效如患者的症状、体征、起效时间、愈合时间等方面情况均较对照为好，而治疗后期的复发率相当。但连续抑制性疗法服药时间长、服药次数多及患者依从性差，大部分患者难于坚持服药，而间隙性疗法每日用药一次，可大大提高患者依从性[1]。因此，间隙性疗法也许是更好的选择。如更昔洛韦250mg 静滴，每天1次，连用7天。

2.2 免疫疗法 在抗病毒的基础上加用免疫促进剂，可有效减少RGH的复发率。常用免疫调节药如胸腺肽、转移因子、甘露聚糖肽、卡介菌多糖等[9]在临床治疗中取得了满意疗效。

2.3 中药疗法 黄芪、丁香、五倍子、牡丹皮、金银花、车前子、蒲公英等都有抗HSV 的作用，为临床合理选择药物提供了可靠的依据。

2.4 封闭疗法 2%盐酸利多卡因注射液1ml加重组α-2b干扰素20～80万U于皮损部位局部封闭注射，每周2次，用药1周[10]。

2.5 物理疗法 CO2 激光、高频电烧灼、微波及光疗等治疗，疗效有待观察[11]。

2.6 局部外用药物 保持患处清洁、干燥。外用3%阿昔洛韦软膏、1% 喷昔洛韦凝胶、5%咪喹莫特乳膏[12]等具有一定疗效。

2.7 HSV疫苗接种 目前尚无特效药物控制RGH复发，HSV疫苗成为预防和治疗RGH感染的关键。目前所获得的HSV疫苗并不能完全阻止HSV感染，但可减少疾病的发生，降低传染性[13] ，却无可供临床使用的HSV疫苗。大规模Ⅲ期实验表明糖蛋白D疫苗是安全的，但其只对HSV-1和HSV-2血清均阴性的女性起保护作用[14]。其他如减毒活疫苗和基因减毒活疫苗等正在研发中。

2.8 心理干预治疗 RGH是具有终身复发倾向的病毒感染性性传播疾病，患者常有不同程度的思想负担，所以心理干预尤为重要。心理放松治疗已被证实有良好的治疗效果。研究表明接受放松治疗的患者精神状态好转，免疫功能增强，RGH复发减少，HSV特异性抗体滴度下降[15]。

目前尚无可完全防止RGH复发的药物及治疗手段，在治疗过程中， 应针对病人具体情况采用不同治疗方法。药物治疗的同时，还应配干预合心理治疗。

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