单胺氧化酶A基因rs1137070多态性与儿童期躯体受虐在新疆酒精依赖患者家庭暴力发生中的交互作用☆

邹韶红 赵宗峰 徐向东 董红斌 佟钙玉

·论著·

单胺氧化酶A基因rs1137070多态性与儿童期躯体受虐在新疆酒精依赖患者家庭暴力发生中的交互作用☆

邹韶红＊赵宗峰＊＊徐向东△董红斌△佟钙玉＊

目的 探讨单胺氧化酶A（monoamine oxidase A,MAOA）rs1137070基因多态性与儿童期躯体受虐因素的交互作用对酒精依赖患者家庭暴力行为的影响。方法对284例新疆地区酒精依赖患者进行问卷调查，通过家庭暴力问卷调查表获得社会人口学资料、施暴（有或无）及施暴的表现形式，采用修改版外显行为攻击量表和修订版Barratt冲动量表对攻击行为进行评估并分组，采用儿童受虐筛查表与儿童受虐量表联合调查儿童期躯体受虐情况。直接测序法检测患者MAOA基因rs1137070位点的多态性。根据叉生分析相加模型交互作用指标判断基因与儿童期躯体受虐因素的交互作用。结果施暴组和对照组分别为146例和138例患者。儿童期受虐与rs1137070位点等位基因是新疆汉族及维吾尔族酒精依赖患者家庭暴力行为的危险因素。儿童期受虐与rs1137070等位基因存在相加模型正交互作用，两者的超额相对危险度、交互作用归因比、交互作用指数分别为1.00、0.14和1.20。结论新疆汉族及维吾尔族酒精依赖患者家庭暴力行为的发生是儿童期受虐因素及遗传危险因素共同作用的结果，儿童期受虐因素与rs1137070等位基因共同影响家庭暴力行为的发生。

暴力行为 单胺氧化酶A 儿童期躯体受虐 交互作用

家庭暴力这一复杂的行为模式受到环境因素和遗传易感因素的相互作用，其中有一个焦点集中在家庭暴力行为的代际传递，即儿童期目睹或经历家庭暴力对成年后施暴有一定影响。Straus等[1]在美国进行全国性家庭暴力调查发现，家庭暴力的受害者会成为家庭暴力的实施者。不论男性还是女性，在儿童期接受体罚会增加成年后家庭暴力的发生率，也会增加对儿童施暴的发生率[2]。我们前期对酒精依赖患者家庭暴力行为与单胺氧化酶A（monoamine oxidase A，MAOA）rs1137070基因多态性相关性研究结果提示，新疆汉族与维吾尔族酒精依赖患者家庭暴力行为与MAOA基因rs1137070位点多态性具有关联，该位点多态性对汉族人群与维吾尔族人群的家庭暴力行为影响不存在差异[3]。所以，本研究综合考虑遗传、儿童期受虐因素的共同作用，探讨MAOA基因rs1137070位点多态性与儿童期躯体受虐因素对酒精依赖患者家庭暴力行为的交互作用。

1 对象与方法

1.1 研究对象来自新疆精神卫生中心戒酒科及新疆维吾尔自治区人民医院临床心理科酒精依赖患者，符合《中国精神障碍分类与诊断标准第3版》（Chinese Classification and Diagnostic Criteria of Mental Disorder，CCMD-3）酒精依赖诊断标准，排除严重躯体疾病和其他精神疾病等情况。共有284例酒精依赖患者纳入研究，均为男性，其中汉族188例，维吾尔族96例。

全部入组对象及家属对本研究知情同意，并签署知情同意书。本研究通过新疆维吾尔自治区人民医院伦理委员会批准。

1.2 研究方法

1.2.1 家庭暴力问卷调查 采用横断面调查，自行设计家庭暴力调查表，内容包括社会人口学资料（年龄、性别、民族、婚姻状况、职业和受教育程度等）、施暴（有或无）及施暴的表现形式。其中施暴的表现形式分为羞辱和谩骂、毁坏家私、折磨（如限制衣食住行、超负荷劳动等）、徒手殴打（拳打脚踢）、持械殴打（如捆绑、鞭打）、非意愿性性行为。

采用修改版外显行为攻击量表（modified overt aggression scale，MOAS）[4]和修订版Barratt冲动量表（barratt impulsivity scale-11，BIS-11）[5]对患者攻击行为进行评估。根据有无家庭暴力行为将患者分为施暴组与对照组。有家庭暴力行为需同时满足以下2个条件：MOAS加权总分≥5分，且其中“体力攻击”项≥1分；BIS-11总分≥70分。无家庭暴力行为定义为同时满足以下2个条件：MOAS加权总分＜4分，且表中“体力攻击”项为0分；BIS-11总分＜70分。不符合上述任一定义者予以排除。

采用儿童受虐筛查表[4]与儿童受虐量表[6]联合调查患者儿童期躯体受虐情况，儿童受虐筛查表显示儿童期受到家人抓咬打骂、刀棒攻击阳性，同时，儿童受虐量表躯体虐待阳性才被认为儿童期躯体受虐。

由1名精神科主治医师对患者进行问卷调查。在调查前进行系统的方法学学习和训练。取得患者或家属知情同意后，患者在研究者的指导下填写家庭暴力问卷调查表，其中有关家庭暴力的敏感问题则由研究者与患者进行深入访谈后记录，对可疑信息则询问其家属加以确认。

1.2.2 基因组DNA的提取及特定片段的PCR扩增 问卷调查后，于次日晨采集空腹外周静脉血3～4 mL，放置于5 mL的EDTA-Na2抗凝管中，-80℃冰箱储存。用TIANGEN血液基因组DNA提取试剂盒提取样本DNA。PCR引物序列由北京鼎国生物技术工程有限责任公司合成，rs1137070上游引物为5’-CATTTCTCTGCCCCTCACTC-3’，下游引物为5’-ATGGAGACCCCTGGGATAGT-3’。PCR反应总体系为40 μL，反应体系：10×缓冲液（含Mg2+，20 mol/L）4 μL，dNTP（10 mol/L）1 μL，TaqDNA聚合酶（2 U/μL）1 μL，模板DNA 1 μL，上下游引物各1 μL（10 mol/L)，加ddH2O至40 μL。在PTC-100 PCR扩增仪上扩增。反应程序：95℃预变性5 min，进入循环，95℃变性45 s，58℃退火1 min，72℃延伸45 s，共38个循环；72℃延伸10 min，4℃保存。反应结束后取5 μL扩增产物于1×TAE缓冲液中用1%琼脂糖凝胶电泳20 min（恒压150 V），电泳结果在凝胶成像系统下拍照并保存。

1.2.3 测序分型 扩增产物由北京鼎国生物技术工程有限责任公司测序，结果返回后对相应位点分型并记录。

1.3 统计学方法采用SPSS 13.0对数据进行统计分析。Hardy-Weinberg平衡定律的检验及等位基因频率分布组间比较采用χ2检验。采用独立样本t检验和χ2检验比较组间年龄和其他社会人口学资料，以及儿童期受虐情况的分布。两组间有统计学差异的因素作为危险因素，根据叉生分析相加模型的交互作用指标判断基因与儿童期躯体受虐因素的交互作用。定量分析交互作用的指标包括交互作用超额相对危险度（relative excess risk of interaction，RERI）、交互作用归因比（attributable proportion due to interaction，AP）以及交互作用指数（synergy index，S）。其中RERI表示两因素联合作用与其单独作用之和的差值，代表交互作用所引起相对效应的大小；AP指在两暴露因素联合效应中，归因交互效应所占的比重；S为交互作用指数，当S=1时无交互作用，S＞1为正交互作用，S＜1为负交互作用。检验水准α为0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 Hardy-Weinberg平衡检验根据分组定义，施暴组和对照组分别为146例和138例患者。施暴组（χ2=3.561，P=0.059）与对照组（χ2=3.749，P= 0.053）rs1137070基因型分布符合Hardy-Weinberg平衡定律。

2.2 社会人口学、儿童期受虐与等位基因分布情况两组间年龄（t=0.220，P=0.640）、个人月收入（χ2= 1.580，P=0.209）、受教育程度（χ2=0.001，P=0.977）、职业（χ2=0.573，P=0.449）、民族（χ2=3.434，P=0.064）的分布差异无统计学意义。两组患者儿童期受虐情况（χ2=8.144，P=0.004）、等位基因分布（χ2= 15.925，P=0.001）的差异有统计学意义。见表1。

表1 患者社会人口学、儿童期受虐与等位基因分布情况

2.3 MAOA基因rs1137070位点多态性与儿童期受虐的交互作用MAOA基因rs1137070位点多态性与儿童期受虐因素的2×4叉生分析结果表明，两因素之间存在正交互作用，RERI=1.00，AP= 0.14，S=1.20。受虐因素单独存在时发病风险为对照的4.018倍，遗传因素单独存在时发病风险为对照的2.992倍，两因素同时存在时发病风险为对照人群的7.013倍。见表2。

表2 MAOA基因rs1137070位点多态性与儿童期受虐因素的交互作用

3 讨论

MAOA作为单胺类递质（5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素等）的脱氨基代谢酶，可调节中枢神经系统单胺类递质的水平，对个体的冲动、攻击、成瘾、情绪等起重要作用[7]。郭建雄等[8]的研究显示MAOA基因rs1137070位点多态性与精神分裂症患者的暴力攻击行为相关。茆正洪等[9]的研究也认为MAOA该位点多态性与具有高冲动的反社会人格障碍相关。刘华峰等[10]对暴力犯罪人员的研究则与此相反，其认为rs1137070位点单个基因多态性可能与暴力行为无关。这些研究结果具有差异的原因可能为样本采集形式、使用的量表、人群组成差异、儿童期生长环境等不同，其中，儿童期受虐因素的影响尤为重要，但目前国内对暴力行为遗传易感性与儿童期受虐因素相互作用的研究仍不多见。2002年，Caspi等[11]提出儿童期受虐与MAOA基因多态性对暴力攻击行为存在交互作用，但后期其他研究的结果却并不一致[12-15]。本研究采用比较分析进行危险因素筛选，根据叉生分析相加模型交互作用指标判断基因与儿童期躯体受虐因素的交互作用，结果表明，儿童期受虐与rs1137070位点C等位基因为酒精依赖患者家庭暴力行为发生的危险因素，MAOA基因rs1137070位点多态性与儿童期受虐因素之间存在相加模型正交互作用，儿童期受虐因素为暴力行为的主要影响因素，rs1137070位点C等位基因为暴力行为的危险因素。国外大部分该领域研究结果也与本研究一致[16-18]。2011年，David等[19]对反社会行为进一步研究的结果也认为MAOA该位点基因多态性与儿童期受虐因素之间存在正交互作用，但他们认为遗传因素为反社会行为的主要影响因素，支持先前Reif等[20]和Prom-Wormley等[21]的研究结果，而与暴力行为相关领域的研究结果并不完全一致。本研究关注暴力攻击行为，反社会行为相关疾病包括暴力攻击行为，同时也包括其他行为，具有更宽泛的定义，二者在一定程度上具有相同的神经生物学机制，但仍然是不同的行为。本研究对象全部为酒精依赖患者，在对照组中，rs1137070位点C等位基因频率为39.14%，T等位基因频率为60.86%。此结果与Lu等[22]对台湾汉族的研究结果相近，该研究认为酒精依赖与此位点的多态性不存在关联，从而排除酒精依赖与此位点相关的可能性。

本研究的样本均为酒精依赖患者，缺少正常人群的数据。并且和以往多数研究一样，只考虑了单个基因与儿童期受虐因素的交互作用。后期的研究应考虑增加正常人群样本，同时尝试探讨多个基因与多个环境因素的交互影响。另外，环境压力会改变基因的表达，通过表观遗传学机制探讨环境与基因的相互作用对暴力攻击行为的影响应引起进一步的重视。

[1] Straus MA,Richard J,Gelles.How violence are American families?Estimates from the national family violence resurvey and other studies.New Directions in Family violence Research[M]. Beverly Hills,CA:Sage Publication,1988:14-36.

[2] 柳娜,张亚林,黄国平,等.成年男性严重躯体暴力行为与儿童期受虐的关系[J].中国临床心理学杂志,2008,16(5): 516-518.

[3] 邹韶红,赵宗峰,马瑞,等.酒精依赖患者家庭暴力行为与单胺氧化酶A关联分析[J].中华内科杂志,2013,52(8):682-683.

[4] 张作记.行为医学量表[M].北京:中华医学电子音像出版社,2005:353-468.

[5] Apter A,van Praag HM,Plutchik R,et al.Interrelationships among anxiety,aggression,impulsivity,and mood:a serotonergically linked cluster?[J].Psychiatry Res,1990,32(2):191-199.

[6] 杨世昌.儿童受虐量表、儿童被忽视量表编制及信效度研究[D].长沙:中南大学,2006.

[7] 杨梅,郝伟,邬志美,等.5-HTR2A-1438A/G、COMTVall58Met、MAOA-LPR、5-HTTVNTR、DATVNTR与男性海洛因依赖共患反社会性人格障碍的关联研究[J].中国药物依赖性杂志,2010,19(5):349-363.

[8] 郭建雄,刘恩益,林振强,等.精神病患者攻击行为与色氨酸羟化酶、单胺氧化酶基因多态性的关联研究[J].中国神经精神疾病杂志,2009,35(2):84-87.

[9] 茆正洪,谭钊安,柯晓燕,等.5-羟色胺转运体基因和单胺氧化酶A基因多态性与汉族男性反社会人格障碍患者的关联分析[J].中华精神科杂志,2010,43(4):230-234.

[10] 刘华峰,刘丽丽,于婷,等.单胺氧化酶A基因多态性与暴力行为的关联分析[J].中华行为医学与脑科学杂志,2009, 18(11):1001-1003.

[11] Caspi A,McClay J,Moffitt TE,et al.Role of genotype in the cycle of violence in maltreated children[J].Science,2002,297 (5582):851-854.

[12] van der Vegt EJ,Oostra BA,Arias-Vasquez A,et al.High activity of monoamine oxidase A is associated with externalizing behaviour in maltreated and nonmaltreated adoptees[J].Psychiatr Genet,2009,19(4):209-211.

[13] Huang YY,Cate SP,Battistuzzi C,et al.An association between a functional polymorphism in the monoamine oxidase A gene promoter,impulsive traits and early abuse experiences[J].Neuropsychopharmacology,2004,29(8):1498-1505.

[14] Munafò MR,Flint J.Replication and heterogeneity in gene×en vironment interaction studies[J].Int J Neuropsychopharmacol, 2009,12(6):727-729.

[15] Fergusson DM,Horwood LJ,Miller AL,et al.5-HTTLPR and mental disorder:findings from a 30-year longitudinal study[J]. Br J Psychiatry,2011,198(2):129-135.

[16] Ásland C,Nordquist N,Comasco E,et al.Maltreatment,MAOA and delinquency:Sex differences in the gene–environment interaction in a large population-based cohort of adolescents[J]. Behavior Genetics,2011,41(4):262-272.

[17] Derringer J,Krueger RF,Irons DE,et al.childhood sexual assault,and MAOA genotype:An investigation of main and interactive effects on diverse clinical externalizing outcomes[J].Behavior Genetics,2010,40(29):639-648.

[18] Enoch MA,Steer CD,Newman TK,et al.Early life stress, MAOA,and gene–environment interactions predict behavioral disinhibition in children[J].Genes Brain Behav,2010,9(4):65-74.

[19] David M,Fergusson,Joseph M,et al.MAOA,abuse exposure and antisocial behaviour:30-year longitudinal study[J].Br J Psychiatry,2011,198(6):457-463.

[20] Reif A,Rosler M,Freitag CM,et al.Nature and nurture predispose to violent behavior:serotonergic genes and adverse childhood environment[J].Neuropsychopharmacology,2007,32(11): 2375-2383.

[21] Prom-Wormley EC,Eaves LJ,Foley DL,et al.Monoamine oxidase A and childhood adversity as risk factors for conduct disorder in females[J].Psychol Med,2009,39(4):579-590.

[22] Lu RB,Lee JF,Ko HC,et al.No association of the MAOA gene with alcoholism among Han Chinese males in Taiwan[J].Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry,2002,26(3):457-461.

The analysis on correlation between childhood physical abuse and monoamine oxidase A polymorphisms in domestic violence.

ZOU Shaohong,ZHAO Zongfeng,XU Xiangdong,DONG Hongbing,TONG Gaiyu.
People's Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region,Urumqi 830001,China.Tel:0991-8564252.

ObjectiveTo investigate the effects of the interaction between environmental factors and monoamine oxidase A(MAOA)gene polymorphism in Han and Uygur on alcoholics in Xinjiang.MethodsThe data of childhood abuse and domestic aggressive behaviors were collected from 284 patients with alcohol dependence from Xinjiang using self-made questionnaires,Modified Overt Aggression Scale(MOAS)and Barratt Impulsivity Scale-11(BIS-11).The methods of PCR and DNA sequencing technique were conducted to detectrs1137070single nucleotide polymorphism loci of MAOAgene.Logistic regression analysis was performed to adjust for interaction effects of gene and childhood abuse on domestic violence.ResultsThe scale evaluation identified 143 patients with and 138 patients without domestic violence. Childhood abuse and gene were both risk factors in domestic violence.The interaction effect of childhood abuse withrs1137070was significant.the relative excess risk,the interaction attribution ratio and the interaction index were 1.00,0.14 and 1.20,respectively.ConclusionsThe interactions between genes and environmental risk factors may contribute to the domestic violence in Han and Uygur on alcoholics in Xinjiang.

Violent behavior Monoamine oxidase A childhood physical abuse Interaction effects

R749.62

A

2014-03-07）

（责任编辑:肖雅妮）

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.10.002

☆国家自然科学基金项目（编号：31060137）

*新疆维吾尔自治区人民医院临床心理科（乌鲁木齐 830001）

**新疆维吾尔自治区人民医院科研教育中心

△新疆精神卫生中心戒酒科