顺铂联合持续热灌注治疗胃癌腹腔种植转移的临床疗效观察

胡阳 崔彬 李平

腹腔内种植转移在胃癌术后较为常见，是导致胃癌患者治疗失败的主要原因[1-2]。如何有效杀灭腹腔游离癌细胞，提高胃癌术后患者的生存率是临床工作者需要攻克的难题。20世纪80年代，Spratt等人(Cancer Res,1980,40:256-260.)首次提出温热化疗后，腹腔热灌注化疗疗法迅速发展，对于防治腹腔内肿瘤转移取得了肯定的疗效。顺铂(DDP)为细胞周期非特异性细胞毒药物，具有抑制肿瘤细胞复制，导致肿瘤细胞死亡的作用[3]。本研究采用DDP联合持续热灌注对42例胃癌腹腔种植转移患者进行治疗，取得了较好的疗效，现报告如下。

资料与方法

一、一般资料

选取2009年2月至2012年2月至我院治疗的胃癌腹腔种植患者作为研究对象。入选标准：①胃癌腹腔种植转移，经腔镜探查或手术证实；②治疗前肝、肾功能无明显异常，不含化疗禁忌证。排除标准：①存在严重出血倾向者；②合并有严重心功能不全；③有消化道大出血史者；④麻醉药物过敏者；⑤穿刺部位存在感染灶者。符合以上标准共84例，采用随机数表法将患者分为观察组和对照组，每组各42例。观察组男性24例，女性18例；年龄38～76岁，平均(56.2±12.1)岁；腺癌36例(乳头状腺癌13例，管状腺癌10例，黏液腺癌10例，印戒细胞癌3例)，未分化癌5例，腺鳞癌1例；卡氏评分(74.4±8.2)分；胃癌分期Ⅲa期13例，Ⅲb期22例，Ⅳ期7例。对照组男性26例，女性16例；年龄42～78岁，平均(55.5±11.6)岁；腺癌37例(乳头状腺癌12例，管状腺癌11例，黏液腺癌9例，印戒细胞癌5例)，未分化癌4例，腺鳞癌1例；卡氏评分(76.3±8.0)分；胃癌分期Ⅲa期15例，Ⅲb期23例，Ⅳ期4例。两组患者在性别、年龄、卡氏评分、胃癌病理类型及分期方面差异均无统计学意义(P>0.05)，具有良好的可比性。

二、方法

本研究经我院医学伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书，表示理解并支持。两组患者治疗前行常规检查，排除化疗禁忌证后行腹部B超对腹水进行定位、定量。

1．DDP联合腹腔持续热灌注 观察组采用DDP联合腹腔持续热灌注治疗。嘱咐患者排空膀胱后取平卧位，暴露腹部。根据之前超声定位情况选取置管点，第一置管点在盆腔，第二置管点在第一置管点头侧体中线对侧腹腔15～20 cm处。常规消毒、铺巾后，采用2%利多卡因逐层麻醉腹壁直至腹膜，于上述两点处分别植入硅胶灌注管(内径8 mm，外径10 mm)，植入深度约为10 cm。注入过程中注意避开膀胱、肠管以及大网膜。确认管腔通畅后用调节夹夹闭留置导管，随后用无菌创口贴固定导管于腹壁上。治疗采用BR-TRG-1型体腔热灌注治疗仪，将体外循环管路与仪器连接后用生理盐水排尽空气。随后进行热灌注治疗，设定水温为44℃，流速为180～200 ml/min，保持流出腹腔的化疗液温度在41℃。热循环5 min后，从注药口注入DDP注射液90 mg，随后继续热循环1 h。最后，向留置管注入20 mg 654-2，地塞米松10 mg，速尿40 mg，操作完成后拔出腹腔置管，无菌敷贴覆盖。每周1次，3次为一个疗程。化疗过程中辅以常规静脉水化、止吐治疗。

2.单独DDP腹腔灌注治疗 根据B超定位结果选取腹水最深点为穿刺点，患者体位，局部麻醉方式同上，置入中心静脉导管后放尽腹水，随后向腹腔内注入化疗药物，成分为0.9%氯化钠注射液+DDP 90 mg+20 mg 654-2+地塞米松10 mg+速尿40 mg。水化、止吐等辅助治疗同观察组。

三、观察指标

于化疗前、化疗结束后4周后行腹部B超检查，记录腹水量变化情况。统计化疗期间不良反应发生情况，包括恶心呕吐、发热出汗、骨髓抑制、腹痛、白细胞减少等。所有患者均随访2年以上，统计生存率。

四、疗效评价指标

采用WHO标准对患者近期临床疗效进行评价。完全缓解(CR)：腹腔积液完全消失持续4周以上。部分缓解(PR)：腹腔积液减少1/2以上持续4周以上。无变化(NC)：腹腔积液减少少于1/2或无变化。进展(PD)：腹腔积液增加。有效(RR)=CR+PR。

五、统计学方法

采用SPSS(19.0版)软件对所有数据进行统计分析，计数资料采用卡方检验，设定检验标准为0.05，当P<0.05时示组间差异有统计学意义。

结 果

化疗结束4周后，观察组CR 13例，PR 17例，NC 9例，PD 3例，RR 30例，化疗总有效率为71.4%；对照组CR 8例，PR 13例，NC 15例，PD 6例，RR21例，化疗总有效率为50.0%。两组总有效率比较，观察组显著优于对照组(P<0.05)。观察组有效的30例患者中，中位生存期为10.3个月；对照组有效的21例患者中，中位生存期为6.0个月。

观察组化疗期间出现恶心呕吐6例，发热出汗3例，骨髓抑制4例，一过性腹痛4例，Ⅱ、Ⅲ度白细胞减少4例，不良反应发生率为50.0%；对照组化疗期间出现恶心呕吐7例，发热出汗2例，骨髓抑制2例，一过性腹痛5例，Ⅱ、Ⅲ度白细胞减少3例，不良反应发生率为45.2%。两组间不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。两组均未出现严重肝、肾功能损害等并发症。

讨 论

胃癌腹腔内种植转移是胃癌患者术后常见致死原因之一。针对这一情况，临床上常采用腹腔灌注疗法进行化疗，使化疗药物直接与转移灶接触，提高化疗效果。20世纪80年代，Spratt等文献指出温热可提高腹腔内化疗药物通透性，提高药物的细胞毒作用，增强对腹腔肿瘤细胞的杀灭作用[4-5]。Fujimoto等[6]有相关研究报道指出腹腔持续热灌注化疗可有效降低胃癌术后腹膜转移率，提高化疗效果。

本组研究中，化疗结束4周后42例观察组患者化疗总有效率为71.4%，42例对照组患者化疗总有效率为50.0%。两组总有效率比较，观察组显著优于对照组(P<0.05)。观察组有效的30例患者中，中位生存期为10.3个月；对照组有效的21例患者中，中位生存期为6.0个月。DDP联合持续热灌注治疗胃癌腹腔种植转移临床疗效较好，可延长患者的生存期。相关研究指出，将化疗灌注液加热到44℃时，热效应可破坏癌细胞的染色体，同时可增加细胞膜的通透性，促进化疗药物的吸收与渗透[7]。此外，由于肿瘤组织调节散热能力较正常组织差，热效应可使某些微小肿瘤转移灶血管痉挛，破坏肿瘤组织的血液循环，起到直接杀伤的作用。而我们采用的持续灌注疗法，可使肿瘤组织与药物充分接触，同时达到冲洗的效果，持续热灌注疗法是热疗、化疗、腹腔灌注三者的有机结合[8]，较单独的腹腔灌注疗法具有显著的优势，我们的研究结果也证实了这一点。冯强等[9]在进展期胃癌术中应用奥沙利铂腹腔灌注进行治疗，相对于单纯手术治疗，其1、2年的生存率差异有统计学意义(P<0.05)，应用奥沙利铂腹腔灌注进行治疗的患者其1、2年生存率分别为90.0%和80.0%，而单纯手术治疗1、2年生存率仅为80.0%和60.0%。根据国内相关报道[10-14]，持续热灌注化疗的主要并发症为恶心呕吐、发热出汗、一过性腹痛等并发症，通过对症处理即可缓解，不影响继续治疗，肠坏死、腹腔出血等严重并发症较为少见。本组研究中，两组不良反应发生情况差异无统计学意义(P>0.05)，持续热灌注治疗并不增加患者不良反应的发生率。

本院通过40余例DDP联合持续热灌注治疗胃癌腹腔种植转移患者，总结出以下几点经验教训：①置管穿刺前应嘱咐患者排空膀胱，以避免伤及肠管、膀胱等脏器[15-17]；②行持续灌注前，应放出部分腹水进行检查，若腹水含蛋白成分较高或为血性腹水，需用生理盐水置换后才能进行循环[18]；③操作中需严格无菌操作，行持续灌注时需密切监测患者的体温，若出现体温升高过快的情况应注意调整循环速度[19-20]。

综上所述，DDP联合持续热灌注治疗胃癌腹腔种植转移临床疗效好，不良反应少，值得临床上进一步推广。

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