中药配伍减毒的研究进展*

★ 马国海 赵琳* 于军 傅连英

(天津市北辰区中医医院 天津 300400)

中医药是中华民族优秀文化的瑰宝，且中药又是中医防病治病的物质基础，为人类的健康事业做出了重要贡献。有毒中药亦是中医中药中不可或缺的一员，既有毒性的一面，又有治疗作用的一面。其安全范围窄，易出现毒性反应。在中医药学发展的几千年历史中，有毒中药始终有着重要的一席之地，我们的祖先并没有因其有毒而将其束之高阁，而是采取积极的态度不断的进行实践和探索，从各方面都积累了许多宝贵经验。传统的中药减毒方法主要有配伍减毒法、炮制减毒法、煎煮减毒法、用量减毒法及服法减毒法等，而其中配伍减毒法又是最常用的减毒方法之一[1]。

配伍是中医遣方用药的基本形式，它是按照一定的组方原则，将两味以上的药物配合应用。“药有个性之特长，方有合群之妙用”。中药每因配伍不同而作用不同。有毒中药的毒副作用还可以通过恰当的配伍予以减轻或消除。因此历代医家在运用有毒中药治疗疾病时，通过进行探索与研究，总结出减毒增效的配伍理论，早在《神农本草经》中，就已经清楚地表达了应用“相畏、相杀”制其毒副作用，保证安全用药；利用“相须、相使”发挥协同作用，提高疗效的思想。因此，我们在临床应用有毒中药时，可以通过恰当的配伍，以达到减毒增效的目的，减少毒副反应，增加临床疗效。

1 中医学对中药毒性的认识

中医学对中药“毒性”的描述最早见于《周礼·天官·冢宰》，谓“医师掌医之政令，聚毒药以供医事”，可见，毒药一开始就是作为治疗疾病的药物出现的，是药物的总称[2]。随着用药范围的扩大，医疗实践的进步与发展，药性缓和，无毒副作用的药物越来越多的在临床中获得应用，而一些对机体有伤害，能产生毒副作用的药物也逐渐被人们所认识。一些医家认为，药物的偏性为毒性。如明代医学家张介宾于《类经》所讲：“药以治病，以毒为能。所谓毒者，因气味之偏也。盖气味之偏，药饵之属也，所以药人之邪气”，认为运用药物的偏性来祛除病邪，协调脏腑功能，纠正阴阳盛衰，增强抗病能力，反映了中医“以偏治偏”是药物治病的基本原理。在秦汉以后，中药学中的“毒药”概念逐渐由广义转向狭义，由模糊转为精确；隋代巢元方《诸病源候论》也明确地指出，“毒”是药的毒副作用，言：“凡药云有毒及大毒者，皆能变乱，于人为害，亦能杀人。”在现存最早的药学专著《神农本草经》把中药分为上、中、下三品，上品“无毒”，中品“有毒或无毒”，下品“多毒”，就是根据药物的无毒、有毒来分的。大体上把攻病愈疾的药物称为有毒，而久服补虚的药物看作无毒。有毒的药物用后多有强烈的作用。故张景岳云：“药以治病，因毒为能；所谓毒药是以气味之有偏也……可辟邪安正者，均可称为毒药，故曰毒药攻邪也。”张氏的论述进一步解释了毒药的广义含义，并阐明了毒性作为药物性能之一，是一种偏性，以偏纠偏也就是药物治病的基本原理。在本草及后世许多中药书籍中，在药物性味之下所标的“大毒”、“小毒”，大多是指一些具有一定毒性或副作用的药物，用之不当就会导致中毒[3]。

而近代概念之毒性中药，多是狭义的，是专指那些含有有毒成份，药性峻猛，进入机体易致毒副作用甚至致人死亡者。随着现代科学技术的发展，应在前人用毒、防毒、抑毒的宝贵经验基础上，加强有毒中药的药效学、安全性评价及药代动力学研究，逐步明确各种毒性中药的毒性及起效量、极量和解救措施等，减少有毒中药应用的盲目性，使安全用药建立在科学的基础上。

2 中药配伍减毒的研究现状

自上世纪八十年代开始，中药配伍减毒的现代研究逐渐引起广大中医药学者的重视。对于具有毒性的中药，通过配伍不仅可以减小其毒性效应，而且又不失其药效作用，故减毒增效是中药临床应用的重要方面，也是中药研究的重点之一。本文仅从甘草、干姜、生姜、大枣等几个常用配伍减毒中药方面着手，对中药配伍减毒增效的现况进行综述如下。

2.1 配伍甘草对中药毒性的影响 中药甘草为豆科植物甘草GlycyrrhizauralensisFish胀果甘草GlycyrrhizainflataBat或光果甘草GlycyrrhizaglabraL干燥的根及根茎。甘草性平味甘，具有补脾益气、清热解毒、祛痰止咳、缓急止痛、调和诸药之功效。在中医理论中，甘草是解毒的“圣药”，长期的临床实践也证实，甘草对多种药物中毒、动物毒素中毒及其机体代谢产物中毒，都有一定的解毒作用[4,5]。

四逆汤源于张仲景的《伤寒论》，是治疗少阴虚寒证的代表方剂，也是附子甘草药对的代表方剂。裴妙荣等[6]将四逆汤中附子和干姜的用量固定，取6个水平的甘草，得到6个不同的配伍组合，应用薄层扫描法测定其乌头碱的含量，结果显示，四逆汤中乌头碱的含量随甘草剂量的增加而减少，二者呈高度负相关。陈建萍等[7]同样以四逆汤为研究对象，采用串联质谱ESFMS/MS及HPLC测定附子中主要成分在配伍前后含量变化，结果表明，附子与甘草配伍后乌头类生物碱的含量明显降低，这与甘草解乌头毒相吻合。章津铭等[8]建立了血浆中次乌头碱的LC/Q-TOF MS检测方法，对比附子配伍甘草前后次乌头碱的大鼠体内吸收情况。结果显示，附子配伍甘草后次乌头碱在大鼠体内药动学行为发生明显改变，其在配伍甘草后吸收和消除速率均相对减慢，提示可能是附子甘草合煎时附子双酯型生物碱被大量结合而沉淀，故推测可能是由于结合型次乌头碱进入体内后经胃肠道酸碱环境和肠道菌群作用缓慢转化成流离态而被吸收，配伍甘草后毒性成分吸收减慢从而实现减毒作用。

“甘草反甘遂”为中药配伍禁忌，很多临床报道都显示二者配伍应用不但不会增强毒性，反而会取得良好的疗效。张艳萍等[9]通过观察甘草、甘遂不同比例配伍，检测各配伍组对小鼠心肌组织细胞中超氧化物歧化酶(SOD)、活性氧(OFR)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)等指标的影响，探讨二者配伍后对心肌组织损伤程度。结果表明，甘草与甘遂配伍(不同比例)具有不同程度的心脏毒性，毒性的强弱与二者配伍的比例有关，且在部分指标上毒性低于单味甘遂。

王敏等[10]还考察了甘草皂苷对桔梗皂苷毒性的减毒作用。其研究结果显示，在急性毒性实验中，预先给予不同剂量的甘草皂苷，可明显降低1g/kg剂量桔梗皂苷致动物死亡率，显著上抬桔梗皂苷LD50 95%置信限，延长动物死亡时间。其结果表明，预防性口服给予甘草皂苷可部分缓解口服桔梗皂苷所引起的中毒及死亡。

2.2 配伍生姜干姜对中药毒性的影响 生姜是姜科植物姜ZingiberofficinaleRosc.的根茎。《现代中药学大辞典》记载：生姜味辛，性温；归肺、胃、脾经；功效为发散风寒、温中止呕、化痰解毒，民间多用于解药物和食物中毒。其入药已经有2000多年的历史，是临床最为常用的中药之一。

半夏性温，味辛，有毒，其毒性主要表现为刺激所接触人体的粘膜。传统中医理论认为，“半夏畏生姜，用之以制其毒，功益彰”。中医临床组方多以生姜配伍半夏，解半夏毒亦常用生姜，姜制半夏的炮制理论也多源于此。吴皓等对于生姜解半夏毒进行了一系列的研究，实验结果表明，加用生姜可以降低半夏对小鼠腹腔的刺激性，减少扭体发生率；生姜还可以非常显著地抑制半夏所致的小鼠毛细血管通透性的增加以及炎症足组织PGE2的含量，降低炎症足的肿胀程度；增加小鼠胃液中PGE2含量，拮抗半夏所致小鼠胃液中PGE2含量降低，保护胃黏膜。提示生姜具有在机体内拮抗半夏的毒性作用[11]。吴皓等[12]还对姜制半夏对动物胃肠道功能的影响进行了研究，实验表明，生半夏对小鼠的胃肠运动呈显著促进作用，而对大鼠胃液中PGE2的分泌，胃酸、胃蛋白酶的活性呈显著抑制，对胃黏膜损伤较大。而姜矾半夏和姜煮半夏对大鼠胃液中PGE2的含量和胃蛋白酶活性无明显影响，但其能显著抑制小鼠的胃肠运动。说明生姜对半夏有解毒作用。

干姜具有回阳通脉之功，守而不走，温中回阳。附子长于回阳救逆，走而不守，能通彻内外上下。二药配伍，相须并用，干姜能增强附子回阳救逆的作用，且附子有毒，配伍干姜后，干姜能减低附子毒性，附子配干姜有增效减毒之功。

干姜、附子的配伍常常出现在各类方剂中，也是历代医家都十分重视的配伍代表。

徐姗珺等[13]通过对四种不同的干姜提取物与附子共煎比较，结果显示起增溶作用、增强附子毒性的主要是干姜的水溶性成分；乙酸乙酯提取物虽然乌头碱和次乌头碱溶出率明显增加，但毒性却明显减小；而干姜的氯仿和石油醚提取物可明显减少共煎液中乌头碱的溶出量。提示干姜与附子共煎有减轻附子毒性作用。干姜中的氯仿、石油醚提取物可能通过减少乌头碱等有毒物质的煎出量而减小附子的毒性，干姜中的醋酸乙酯提取物可能具有同附子中的有毒生物碱发生某种结合而抑制其吸收的作用，也可能具有吸收后在体内发挥抗附子所含有毒生物碱毒性作用。

2.3 配伍大枣对中药毒性的影响 大枣为鼠李科植物枣的干燥成熟果实，秋季果实成熟时采收晒干。《神农本草经》把大枣列为诸药之上品，民间誉大枣为“益寿果”。大枣味甘，性温，入脾、胃经，可补脾胃、益气血、安心神、调营卫、和药性。临床以大戟类药材为主组方者大多配合大枣配伍用以缓和其峻烈的药性，减其毒性。大枣配伍甘遂提取物毒性实验研究显示[14]，甘遂部位提取物有一定的肝脏毒性。与大枣提取物配伍给药，可以发现毒性程度有一定的降低；同时，根据血液生化学指标，小鼠血液电解质如K-+的流失严重。而配伍大枣之后，血液生化学指标与病理切片与正常空白组差异不大，说明大枣配伍甘遂灌胃后，对甘遂的这一毒性有一定的缓解作用。

有研究表明大枣不仅与中药毒性药物配伍具有减毒作用，同时大枣与西药配伍，也能起到相应减毒作用。万隆等[15]用乌拉坦作为促癌剂，腹腔注射1mg/g制作肺癌的小鼠模型，通过测定GJIC值以观察大枣对促癌剂的效果。结果显示，饮食大枣减轻了GJIC的受阻，从而对抗了促癌剂的致癌作用。

3 讨论

经过国内外学者多年的努力，对中药配伍减毒的研究取得了一些阶段性进展。临床和实验研究表明，甘草、生姜、大枣等不仅能降低部分中药的毒性，而且其与西药合理配伍应用也能起到降低毒副反应提高疗效的作用。因此，这类药物作为解毒药物，已经呈现出较好的应用前景，了解其解毒作用机制及配伍应用，对今后在临床应用上对一些毒性较强的药物可酌情进行配伍使用。

目前中药配伍减毒的研究还存在着许多问题，如在研究方法方面，多数研究只考察了体外药物配伍前后化学成分的变化，尤其是对毒性成分的变化，或以整体动物模型为主，考察体内药理效应的相互拮抗作用，研究方法相对比较单一。然而在探求配伍减毒机理方面，近年来已开始着手进行研究，但关于毒性成分的体内药代动力学变化则涉及较少，且多数研究尚不够深入，不能准确揭示中药配伍减毒的作用机理。因此，针对中药配伍减毒增效理论的关键核心问题，我们应以中医药方剂配伍理论为指导，从不同角度来阐释中药配伍减毒的机理，揭示其配伍减毒的科学性、合理性，为指导临床用药和创新药物的研究奠定基础。

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