乌司他丁对急性呼吸窘迫综合征患者凝血功能的影响

季明霞 斯小水 何建新 刘宏革 陈梦燕 王娇 黄静 郑文娟 朱黎君

乌司他丁对急性呼吸窘迫综合征患者凝血功能的影响

季明霞 斯小水 何建新 刘宏革 陈梦燕 王娇 黄静 郑文娟 朱黎君

目的 探讨乌司他丁对急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者凝血功能的影响。方法 将80例ARDS患者按随机数字表法分为治疗组和对照组，各40例。对照组给予机械通气、抗感染、营养支持治，治疗组在此基础上加用乌司他丁针10万U+ 0．9%氯化钠溶液100ml静脉滴注3次/d，连续7d。比较两组患者住ICU时间、机械通气时间、28d病死率以及治疗前后急性生理学与慢性健康状况Ⅱ（APACHEⅡ）评分、氧合指数、血浆凝血酶原时间（PT）、纤维蛋白原（FIB）和D-二聚体（D-D）水平及血小板计数（Plt）变化。结果 治疗组住ICU时间、28d病死率、APACHEⅡ评分均低于对照组（均P＜0．05），氧合指数、FIB、Plt水平均高于对照组（均P＜0．05），PT、D-D水平治疗后低于对照组（均P＜0．05）。结论 在常规治疗的基础上，应用乌司他丁治疗能改善ARDS患者的凝血功能及炎症指标，缩短机械通气时间、入住ICU时间，降低病死率。

乌司他丁 凝血功能 急性呼吸窘迫综合征

急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）指严重感染、创伤、吸入等肺内外原因导致、以进行性呼吸困难和顽固性低氧血症为临床表现的呼吸衰竭。自上世纪60年代Ashbaugh首次提出ARDS的概念以来，其高病死率是ICU医师面临的重大难题[1]。ARDS的发病机制是失控的肺部瀑布式炎症反应，炎症反应可引起凝血系统及纤溶系统损害，造成纤维蛋白沉积在肺泡和肺微循环血管中是其特征之一。笔者采用乌司他丁静脉注射治疗ARDS，疗效良好，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 收集2012-01—2014-01入住我院ICU的ARDS患者共80例，男42例，女38例，年龄24～79（54.31±25.38）岁。ARDS诊断严格按照2012年德国柏林欧洲重症医学年会制定的ARDS诊断标准[2]。入选标准：（1）起病时间24h内；（2）急性生理和慢性健康状态评分Ⅱ (acute physiology and chronic health evaluation，APACHEⅡ)≥15分。排除标准：（1）既往有血栓及出血性疾病，检测前2周服用过抗凝药物的患者；（2）合并肿瘤，多脏器衰竭终末期及伴有心脏基础疾病者；（3）年龄＜18岁。本研究经过医院伦理委员会批准，家属知情并均已签署治疗同意书。按随机数字表法分为观察组和对照组，每组各40例。两组患者性别、年龄、APACHEⅡ评分比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），详见表1。

表1 两组患者一般资料的比较

1.2 方法 患者入ICU后均给予机械通气、抗感染、营养支持等治疗。治疗组在此基础上加用乌司他丁针10万U（5万U/支，广东天普生化医药股份有限公司）+0.9%氯化钠溶液100ml静脉滴注3次/d，连续7d。

1.3 监测指标 所有患者入院后完善各项常规检查，均于入院时、治疗后第7天清晨空腹抽取动、静脉血检测血小板计数（Plt）、凝血酶原时间（PT）、凝血酶原时间国际标准化比率（INR）、纤维蛋白原（FIB）、D-二聚体（D-D）水平和动脉血气指标。

1.4 观察指标 观察两组患者机械通气时间、入住ICU时间及28d病死率、APACHEⅡ评分。

1.5 统计学处理 采用SPSS13.0统计软件，计量资料以表示，组间比较采用独立样本t检验，计数资料组间比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 两组患者机械通气时间、住ICU时间及28d病死率的比较 治疗组机械通气时间、住ICU时间和28d病死率均低于对照组，两组比较差异均有统计学意义，详见表2。

2.2 两组患者治疗前后APACHEⅡ评分及氧合指数的比较 两组患者治疗前APACHEⅡ评分及氧合指数的差异均无统计学意义（均P＞0.05）。治疗组治疗后APACHEⅡ明显低于治疗前（P＜0.05），且明显低于对照组（t=2.22，P＜0.05）；氧合指数明显高于治疗前（P＜0.05），且明显高于对照组（t=3.64，P＜0.05），详见表3。

表2 两组患者机械通气时间、住ICU时间及28d病死率比较

表3 两组患者治疗前后APACHEⅡ评分及氧合指数的比较

2.3 两组患者治疗前后血浆凝血功能指标的比较 治疗前两组患者血浆PT延长，D-D水平升高，FIB、Plt水平下降，两组间差异均无统计学意义（均P＞0.05）。治疗后，治疗组患者血浆PT、D-D水平较治疗前明显下降（P＜0.05），且明显低于对照组（t=2.98、10.71，P＜0.05），FIB、Plt水平较治疗前明显升高（P＜0.05），且明显高于对照组（t=3.16、2.19，P＜0.05），详见表4。

表4 两组患者治疗前后血浆凝血功能指标的比较

3 讨论

ARDS是由多种原因所致的急性呼吸衰竭，它的病理基础为炎症因子介导的肺部失控的炎症反应。目前有研究证实[3]，凝血和纤溶的改变参与了ARDS的病理生理过程。ARDS早期存在凝血功能异常[4]，目前的研究证据表明急性损伤的肺部组织因子（TF）激活，蛋白的C活化下调以及纤溶酶原活化抑制因子（PAI-1）的生成增加，从而使肺泡内环境从抗凝和促纤溶向促凝和抗纤溶转换。引起广泛血栓形成和纤维蛋白的大量沉积[5-6]，最终可导致出现多脏器功能障碍，影响疾病的预后。

乌司他丁是自人尿提取的，由肝脏分泌的一种具有广谱蛋白酶抑制作用的糖蛋白，属于人体内源性抑炎物质。它对多种蛋白酶有抑制作用，能跟多种酶的位点结合；同时具有抑制炎性介质释放、过量超氧化物生成、清除氧自由基以及改善免疫功能等作用，从而保护患者脏器功能[7-8]。乌司他丁通过竞争性的方式以剂量依赖性抑制凝血因子Ⅹa、Ⅻ、Ⅷ因子，阻止了凝血酶原转变成为凝血酶，切断了内、外源性凝血过程，避免了促凝系统的过度激活，有利于改善肺组织的高凝状态；另一方面乌司他丁对纤溶酶起一定的拮抗作用，进而抑制了纤溶系统的过度激活以及血小板的活化，抑制中性粒细胞的趋化和血小板聚集、稳定溶酶体膜的作用[9-10]，最终保护凝血因子活性、抗凝血酶活性等，从而改善凝血功能。本研究结果发现，应用乌司他丁后，治疗组PT、D-D水平明显下降，而FIB、Plt水平较治疗前明显升高，提示乌司他丁可以改善ARDS患者的凝血功能。

过度或失控的全身炎症反应是导致ARDS的根本病因[11]，在ARDS发病过程中，多型核白细胞和肺泡巨噬细胞及肺间质噬巨噬细胞介导炎症反应对肺损伤起着重要作用，其产生的多种炎症介质，造成肺泡-毛细血管损伤，导致肺泡、肺间质水肿，导致通气/血流比例失调，肺顺应性下降，最终导致呼吸衰竭。乌司他丁能抑制炎症反应，调控炎症反应，保护内皮细胞，减低血管通透性[12]，本组研究结果显示乌司他丁组患者氧合指数明显改善，机械通气、入住ICU时间明显缩短，病死率低，说明乌司他丁能减轻ARDS患者肺部炎症反应，改善预后。

综上所述，乌司他丁能改善ARDS患者的凝血功能，改善炎症指标，缩短机械通气时间、入住ICU时间及降低28d病死率，改善预后。

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Effects of ulinastatin on blood coagulation in patients with acute respiratory distress syndrome

Objective To investigate the effects of ulinastatin on blood coagulation in patients with acute respiratory distress(ARDS)．Methods Eighty ARDS patients were randomly divided into treatment group(n=40)and control group(n=40)．Patients in both groups received mechanical ventilation,anti-infection and nutritional support;patients in treatment group received ulinastatin injection 100,000U,q．8．h for 7d．The length of ICU stay,duration of mechanical ventilation,28-d mortality,the APACHE II scores before and after treatment,oxygenation index(PaO2/FiO2),plasma prothrombin time(PT),fibrinogen(Fib), D-dimer(D-D)concentration and platelet count(Plt)were compared between two groups．Results In the treatment group,the length of ICU stay,the 28-d mortality rate,APACHEⅡsccores were lower than those of control group (P＜0．05);the oxygenation index,Fib and Plt were higher than those of the control group(P＜0．05);the PT and D-D concentrations after treatment were lower than those in control group(P＜0．05)．Conclusion Administration of ulinastatin on the basis of routine treatment can improve the function of blood coagulation and the inflammatory index,shorten the duration of mechanical ventilation,ICU stay time and reduce mortality in patients with acute respiratory distress syndrome．

Ulinastatin Coagulation function Acute respiratory distress syndrome

2014-08-11）

（本文编辑：严玮雯）

义乌市科研计划项目（13-3-30）；义乌市医学重点学科建设资助（13-ZD03）

322000 义乌市中心医院重症医学科

季明霞，E-mail：zjywwxc@sina.com