中国他汀安全性评价专家共识重点解析

赵水平

中国他汀安全性评价专家共识重点解析

赵水平

他汀的良好降脂疗效和心血管获益已被指南和大量证据反复证实，但因应用广泛，其安全性也不断被讨论，为了使中国医生正确认识和处理临床应用中出现的他汀不良反应，中国他汀类药物安全性评价工作组于近期发表了《他汀类药物安全性评价专家共识》（下简称“共识”），阐述了目前他汀类药物的主要安全性问题及其处理对策。本文予以介绍和解读。

1 他汀与肝脏安全性

虽然2012年美国食品与药物管理局（FDA）推荐在服用他汀前应进行肝酶检测，此后只有当临床需要时才检测肝酶，并建议删除原有他汀药物说明中关于“服用他汀的患者需常规定期监测肝酶”的规定，然而2013年中国食品药品监督管理总局（CFDA）并未完全赞同FDA的建议。我国约有2 000万人患有慢性乙肝，他汀的安全性仍值得临床医生关注，因此中国医生仍应关注他汀的肝脏安全性，并定期检测肝功能。

他汀因肝酶升高导致的停药或减量会影响患者治疗效果，临床在启用他汀治疗时应尽可能考虑患者情况，选择合适的他汀。同时，要特别注意他汀的剂量，2013年的一项荟萃分析入选135项研究、共24万余例患者，针对有临床意义的肝酶升高而进行的网络荟萃分析显示，他汀与肝酶升高存在明确的剂量-反应关系，即转氨酶升高发生风险随着药物剂量增大而增加，而瑞舒伐他汀无此明显趋势[Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2013,6(4):390]。

2 他汀与肌肉安全性

共识指出，他汀诱发的横纹肌溶解症呈剂量依赖性，发生风险约为0.04%～0.2%。虽然该类药物的此种不良反应少见，但却直接影响患者的生活质量及预后，且可影响患者是否能长期坚持服用他汀。他汀的肌病发生风险往往发生于合并多种疾病和（或）联合使用多种药物的患者，高龄、多系统疾病、合用多种药物是导致肌病的重要影响因素，临床大部分他汀主要均经过肝脏细胞色素（CY）P450酶系代谢，能抑制CYP3A4酶活性的药物理论上可阻碍他汀代谢，提高他汀血药浓度，可能增加肌病的发生风险，选择药物相互作用少的他汀可能降低肌病发生风险。阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀均经CYP4503A4代谢。较晚上市的瑞舒伐他汀90%以原形代谢出体外，并不依赖于CYP3A4代谢，因此可避免由CYP3A4介导的药物相互作用，进一步减少肌病风险，对于那些合并多种疾病服用药物较多的患者是一个较好的选择。

3 他汀与新发糖尿病

共识指出，他汀会导致新发糖尿病风险轻微增加，其心血管疾病的总体益处与新发糖尿病风险之比为9︰1，他汀对心血管疾病的保护作用远大于新增糖尿病风险。获益大于风险是临床中的他汀治疗原则。

4 他汀与认知功能改变和神经系统损害

共识认为，他汀相关认知改变较少见且并未在大型临床试验中持续出现，即使出现通常也不严重，停药后通常会消失。美国国家脂质学会（NLA）建议，他汀对有心血管事件风险者有重要的健康获益，其获益远大于认知功能障碍副作用风险。

5 他汀与肾脏损害

近期国内外权威血脂指南均未提及需关注他汀肾脏安全性，2014年最新发表的NLA他汀安全性共识对他汀安全性做了重要说明，重点关注了他汀肝脏、肌肉等安全性及他汀药物相互作用，同样并未提及须关注他汀肾脏安全性。

5.1 他汀与急性肾衰竭或肾功能不全 共识指出，他汀不会导致与肌病无关的急性肾功能衰竭或肾功能不全，尽管有病例报道他汀对肾脏可能有损害作用，而大规模临床试验中，很少观察他汀相关肾脏损害。依据美国FDA不良事件报告系统的数据库资料显示，服用他汀患者出现肾功能衰竭的发生率很低：服用他汀1年的患者中，约有0.3/100万～0.6/100万例发生肾功能衰竭，这项报告中的肾功能衰竭发生率与未服用他汀者相似。美国FDA及新药申请局的数据表明，现有他汀类药物均无明显的肾毒性。

5.2 他汀对CKD患者的影响 他汀对慢性肾脏疾病（CKD）患者的肾功能无不良影响，其在CKD人群中使用是安全的，且不同种类他汀在CKD患者肾功能的影响方面无差异。

5.3 他汀与蛋白尿 共识指出，早在1990年就有服用辛伐他汀引起蛋白尿的病例报道，但很难确定两者间的因果关系。尽管也有报道提及瑞舒伐他汀的应用伴随蛋白尿增加，但经过多项研究反复证实，此种蛋白尿为一过性，延长服用者蛋白尿可消失，即使是大剂量、长期服用瑞舒伐他汀，也不会对肾功能造成损害。他汀引起的尿蛋白应是一种类效应，各他汀间没有明显差异。美国NLA肾脏专家组认为，尚无确凿的证据证实他汀类药物与蛋白尿之间存在因果关系。

5.4 他汀在CKD患者中的应用 现有研究显示：他汀可显著减少中度CKD患者的死亡率和心血管事件发生率，但对重度CKD或透析患者不能带来获益或少有获益，对于轻中度CKD[估计肾小球滤过率（eGFR）30～90 ml/（min·1.73mm2）]患者，2013改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南明确指出，CKD是冠心病的等危症，均需接受他汀治疗以降低心血管疾病风险、延缓终末期肾病进展。JUPITER研究中伴中度CKD患者亚组分析显示，瑞舒伐他汀20 mg平均随访1.9年，相对于安慰剂可显著降低轻中度CKD患者心血管终点事件发生率（图1），且安全性与安慰剂相当，该研究为他汀在中度CKD患者获益和安全性提供了有力证据[J Am Coll Cardiol 2010,55(12):1266]。

图1 伴中度CKD患者接受瑞舒伐他汀20mg治疗显著降低心血管疾病发生风险

5.5 肾功能不全患者的他汀剂量问题 2013 KDIGO指南推荐根据随机对照研究中获益的方案进行他汀剂量的选择，其中，对于轻中度CKD患者，所有他汀均无需调整剂量；对于重度CKD患者，包括阿托伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀等均需调整剂量（表1）。

表1 2013 KDIGO指南中成人CKD他汀剂量推荐

6 小结

正如共识所指出的，他汀是当今人类应用最为广泛的药物，正确认识和防治他汀相关的不良反应非常重要。他汀所产生的不良反应不仅与个体遗传基因有关，也与患者合并疾病、同时服用的药物（或食物）所产生的相互作用关系密切。为了尽可能降低他汀不良反应发生率，在临床实践中，正确制定安全有效的他汀治疗策略尤为重要。

（本文转载自《中国医学论坛报》2014-12-04，第45卷44期总第1430期C11版）

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