从2014年ESMO年会最新进展看卡培他滨治疗晚期乳腺癌的新启示

胡夕春

●述 评

从2014年ESMO年会最新进展看卡培他滨治疗晚期乳腺癌的新启示

胡夕春

作为欧洲肿瘤学界的盛会，2014年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于9月底在西班牙马德里落下帷幕，为广大临床医师传递了大量肿瘤诊治的最新资讯。在乳腺癌领域，有多项重要研究结果公布，其中关于化疗药物治疗晚期乳腺癌的相关研究进展给我们带来了诸多重要启示和思考，下面撷取重点内容，与大家分享。

1 维持治疗

1.1 IMELDA研究：卡培他滨联合贝伐珠单抗维持治疗显著改善PFS和OS 既往一项Ⅲ期研究显示，在人表皮生长因子受体2（HER2）阴性局部复发或转移性乳腺癌患者中，多西他赛联合血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂贝伐珠单抗一线治疗可显著改善无进展生存期（PFS），但紫杉类的累计毒性往往导致其不能持续使用至进展，在研究中最多治疗9个周期。基于此，研究者考虑在持续使用VEGF抑制剂时，换用另一种作用机制不同、耐受性更好的化疗方案也许更有效，本届ESMO年会的IMELDA研究正是探讨了这个问题（摘要号352O）。IMELDA研究是一项随机、开放、Ⅲ期临床试验，针对未经治HER2阴性转移性乳腺癌患者，在接受贝伐珠单抗+多西他赛初始治疗有效后，探讨贝伐珠单抗加或不加卡培他滨维持治疗的有效性和安全性。

IMELDA研究自2009年7月至2011年3月，共入组284例未经治HER2阴性转移性乳腺癌患者给予贝伐珠单抗+多西他赛初始治疗3～6个周期。初始治疗后，有185例有效患者[达到完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）]随机分入贝伐珠单抗单药维持治疗组（单药组，n=94）或贝伐珠单抗联合卡培他滨维持治疗组（联合组，n=91），维持治疗至进展、毒性不能耐受或撤销知情同意。研究主要终点为自随机开始至进展或死亡的PFS，次要终点包括客观缓解率（ORR）、临床获益率（CBR）、至疾病进展时间（TTP）、总生存期（OS）、生活质量（QoL）和安全性，探索性终点包括自初始治疗开始的PFS和OS。

结果显示，研究达到了预期的主要终点，联合组自随机开始的PFS较单药组显著延长（11.9个月对4.3个月，P＜0.0001，图1），使疾病进展风险降低62%[风险比（HR）=0.38]。亚组分析显示，无论患者器官转移数（＜3处或≥3处）及初始治疗疗效（缓解或SD）如何，均更能从联合卡培他滨治疗中PFS获益。另外，年龄＜65岁、激素受体（HR）+、雌激素受体（ER）+、有内脏转移的患者也更能从联合卡培他滨治疗中PFS获益。探索性分析显示，联合组自初始治疗开始的PFS达16.4个月，较单药组的8.6个月更长。在OS方面，联合组自随机开始的OS较单药组显著延长（39个月对23.7个月，P＜0.0001），疾病死亡风险降低57%（HR=0.43）。在安全性方面，单药组和联合组均未出现预期外的不良事件，发生率≥2%的不良事件（AE）包括高血压、蛋白尿等，联合组的手足皮肤反应（HFS）发生率更高，3级及以上为31%，两组严重不良事件发生率分别为8%和11%。

IMELDA研究表明，对于未经治HER2阴性转移性乳腺癌患者，在贝伐珠单抗联合多西他赛初始治疗后，采用贝伐珠单抗联合卡培他滨维持治疗可显著改善患者PFS和OS，且未出现预期外的安全事件，值得进一步探讨。

2 一线治疗

2.1 RESILIENCE研究：在卡培他滨基础上联合索拉非尼一线治疗未能改善PFS和OS 2012年一项Ⅱ期研究显示，卡培他滨联合索拉非尼可改善HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者PFS。本届年会上，一项Ⅲ期RESILIENCE研究探讨了该联合方案一线治疗的疗效和安全性（摘要号LBA8）。结果显示，对于537例局部晚期或转移性HER2阴性乳腺癌患者，索拉非尼联合卡培他滨组的卡培他滨日平均剂量（1 734.1 mg/m2对1 913.5 mg/m2）和平均治疗周期（8.9个周期对10个周期）较安慰剂联合卡培他滨组更低，剂量中断（46.5%对28.8%）和剂量减少（76.5%对56.9%）的患者比例更高。与安慰剂联合卡培他滨组相比，卡培他滨联合索拉非尼组的中位PFS（5.5个月对5.4个月，P=0.406）和中位OS（18.9个月对20.3个月，P=0.93）相当，ORR也无显著差异（13.5%对15.5%，P=0.257）。安全性数据显示，两组观察到的不良事件与已知的卡培他滨和索拉非尼安全性数据一致，索拉非尼联合卡培他滨组的3/4/5级AE（58.5%/5.8%/6.2%对39.3%/4.5%/4.5%）、因AE导致的剂量调整（86.9%对59.9%）和中止治疗比例（23.5%对10.5%）更高。

2.2 CARIN研究：在卡培他滨+贝伐珠单抗基础上联合长春瑞滨显著延长PFS 既往研究显示，在卡培他滨基础上联合贝伐珠单抗显著改善晚期乳腺癌患者PFS，而长春瑞滨与卡培他滨的毒性反应很少重合。在本届年会上，一项多中心、前瞻性、开放Ⅲ期CARIN研究探讨了在卡培他滨+贝伐珠单抗基础上联合长春瑞滨能否进一步提高疗效及降低不良反应（摘要号359PD）。结果显示，对于600例未经治HER2阴性转移性乳腺癌患者，与贝伐珠单抗+卡培他滨组（A组）相比，贝伐珠单抗+卡培他滨+长春瑞滨组（B组）显著改善PFS（9.6个月对8.7个月，P=0.026）和ORR（46.6%对34.6%，P=0.03），且三阴性乳腺癌（TNBC）、非内脏转移、既往紫杉治疗史及＜65岁亚组患者能从三药方案治疗中显著获益。A组和B组的中位OS分别为25.2个月和23.8个月。在安全性方面，B组的严重AE、3/4级AE及中性粒细胞减少发生率增高，而3/4级手足皮肤反应发生率显著降低（P＜0.01）。可见，长春瑞滨、卡培他滨和贝伐珠单抗三药联合有效，在临床中可能用于TNBC、非内脏转、既往紫杉类治疗史或年龄＜65岁等特定亚组的治疗。

2.3 Ⅱ期研究：nab-紫杉醇联合卡培他滨在HER2阴性和三阴性进展性乳腺癌中有效 白蛋白结合型紫杉醇（Nab-紫杉醇）是一种纳米微粒白蛋白结合的紫杉醇，在进展期乳腺癌治疗中较紫杉类药物显示出更多获益。在本届年会上，一项多中心Ⅱ期临床试验纳入59例晚期乳腺癌患者，其中HER2阴性患者38例，三阴性患者21例，探讨了Nab-紫杉醇联合卡培他滨治疗的疗效（摘要号371P）。中期分析结果显示，所有人群的ORR为59.4%，中位PFS为43周;三阴性患者的ORR为50%，中位PFS为25周。总体安全性可控，3级和3级以上AE主要包括中性粒细胞减少（17%）、白细胞减少（3%）等。初步结果表明nab-紫杉醇与卡培他滨联合方案在HER2阴性和三阴性进展期乳腺癌中有效，研究正在进行中，期待进一步数据公布。

3 后线治疗

3.1 对照研究：曲妥珠单抗+卡培他滨较曲妥珠单抗+长春瑞滨显著改善PFS和OS 针对蒽环类和（或）紫杉类药物耐药的晚期乳腺癌患者，选择其他有效药物（如长春瑞滨、卡培他滨等）或可提高疗效。本届年会上，一项研究纳入163例紫杉类和（或）蒽环类治疗失败的HER2阳性（既往接受曲妥珠单抗治疗）乳腺癌患者，对比了曲妥珠单抗+长春瑞滨或曲妥珠单抗+卡培他滨治疗的疗效与安全性（摘要号397P）。结果显示，后者比前者显著延长PFS（6.5个月对4.9个月，P=0.005）和OS（34.4个月对28.6个月，P=0.115），前者的中性粒细胞减少和白细胞减少发生率更高，后者的手足综合征更常见。由此可见，在已接受多线治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者中，曲妥珠单抗+卡培他滨与曲妥珠单抗+长春瑞滨相比可显著延长患者PFS，且耐受性更好，有望成为已接受多线治疗的紫杉类和（或）蒽环类耐药患者的新选择。

4 小结

本届ESMO年会公布了多项卡培他滨治疗晚期乳腺癌的相关研究结果，丰富了卡培他滨在晚期乳腺癌一线治疗、维持治疗及后线治疗中的循证医学证据，进一步验证了其用于晚期乳腺癌治疗的有效性和安全性。基于越来越多的研究结果，卡培他滨已成为多药联合化疗方案中不可缺少的一部分，在晚期乳腺癌患者的治疗中起到越来越重要的作用。

（本文转载自《中国医学论坛报》2014-11-27，第40卷44期总第1429期B12版）

200032 上海，复旦大学附属肿瘤医院