他汀联合贝前列腺素钠治疗下肢动脉硬化闭塞症疗效分析

陈琰 牛国忠 于忠 项美香 史力生 汤日波 张树龙 周贤惠 蔡衡

他汀联合贝前列腺素钠治疗下肢动脉硬化闭塞症疗效分析

陈琰 牛国忠 于忠 项美香 史力生 汤日波 张树龙 周贤惠 蔡衡

目的 探讨他汀联合贝前列腺素钠片治疗下肢动脉硬化闭塞症（Fontaine分期I～III期）的疗效及安全性。 方法 选取下肢动脉硬化闭塞症患者396例，予他汀联合贝前列腺素钠片治疗12周，观察治疗前后踝肱指数，下肢动脉血管内径、血流量、血流峰时速度及实验室指标（血纤维蛋白原及血流变学指标，血脂及载脂蛋白指标）。 结果 治疗前和治疗后12周，患肢踝肱指数差异无统计学意义（P＞0．05）；治疗后下肢动脉的直径、峰值流速及逆向平均流速均有显著改善（P＜0．05）；治疗后纤维蛋白原及全血黏度、血浆黏度较治疗前均有明显降低（P＜0．05）；治疗后总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）以及甘油三酯（TG）较治疗前明显下降（P＜0．05），而高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平则明显提高（P＜0．05）。 结论 他汀联合贝前列腺素钠治疗下肢动脉硬化闭塞症是一种安全有效的方法。

下肢动脉硬化闭塞症 踝肱指数 血流动力学 他汀 贝前列素钠

下肢动脉硬化闭塞症（arteriosclerosis obliterans，ASO）是由于动脉粥样物质不断扩大和继发血栓形成导致的动脉管腔狭窄、闭塞病变，临床表现为间歇性跛行、静息痛、下肢缺血、坏死等症状。欧美流行病学研究报道显示，ASO的患病率为3%～10%，在70岁以上的老年人群中，其患病率增至15%～25%[1]。ASO所致下肢动脉缺血可选用手术和溶栓治疗[2]。临床上有部分患者不具备手术条件,只能药物治疗。笔者对396例ASO患者予他汀联合贝前列腺素钠片治疗，取得了较好的疗效,现报道如下。

1 临床资料

1.1 研究对象 2009—2013年就诊于7个医院的ASO患者396例。其中杭州市第一人民医院200例，浙江大学医学院附属第二医院46例，首都医科大学附属宣武医院30例，首都医科大学附属安贞医院30例，大连医科大学附属第一医院30例，新疆医科大学附属第一医院30例，天津医科大学附属天津总医院30例。入选标准：（1）符合Rutherford血管外科学ASO的诊断标准[3]；（2）有临床症状（下肢麻木、发凉、间歇性跛行或静息痛），Fontaine分期Ⅰ～Ⅲ期；（3）踝肱指数＜0.8，或经超声多普勒检查证实至少一处动脉狭窄或闭塞。排除标准：（1）心功能Ⅲ～Ⅳ级；（2）合并椎间盘突出、关节病变、脑梗死、深静脉血栓形成等非动脉源性下肢麻木、乏力和间歇性跛行；（3）出、凝血功能障碍；（4）近3个月内已接受下肢动脉手术或介入治疗。符合以上标准者中男325例，女71例；年龄46～82岁，平均67.6岁；病程2个月～6年。病变均发生于下肢，其中双侧肢体323例，一侧肢体73例。按Fontaine分期法分级：Ⅰ期165例、Ⅱ期172例、Ⅲ期59例。有吸烟史者320例，占80.8%；合并高血压者326例，占82.3%；冠心病者208例，占52.5%；糖尿病者108例，占27.3%；脑梗死者102例，占25.8%；血脂异常者101例，占25.5%；房颤者66例，占16.7%。既往接受患肢动脉手术或介入治疗者17例，占4.3%。

1.2 治疗方法 所有患者入选后停用中成药及中药治疗2周后，在治疗原发基础疾病的基础上（包括降压药、降糖药及冠心病用药等）加用阿托伐他汀（商品名∶立普妥，美国辉瑞制药有限公司）1次20mg，1次/d，联合贝前列腺素钠片（商品名∶凯那，北京泰德制药股份有限公司）1次40μg，3次/d，疗程12周，并督促吸烟患者戒烟。

1.3 观察指标 （1）踝肱指数：治疗前及治疗后12周患肢的踝肱指数，踝肱指数测定采用VasoGuard 10通道外周血管检查仪（Nicolet Biomedical，美国）；（2）通过彩色超声观察治疗前后股动脉、腘动脉、胫后动脉的血管内径、血流峰值速度等情况；（3）实验室检查：治疗前后肝肾功能、血纤维蛋白原及血流变学指标，治疗前后血脂及载脂蛋白指标。

1.4 疗效评定 参照《中国中西医结合周围血管病专业委员会》修订标准[4]。优：疼痛消失，溃疡愈合，血液循环（包括临床表现和有关检查）近于正常或显著改善，间歇性跛行距离在1 000m左右。良：疼痛消失或明显缓解，溃疡愈合或明显缩小，血液循环明显改善，间歇性跛行距离400～500m。差：疼痛有所减轻，溃疡无大变化，血液循环和间歇性踱行无明显改善。无效：治疗无效。

1.5 统计学处理 采用SPSS13.0统计软件。计量资料以表示，治疗前后比较采用方差分析。

2 结果

2.1 治疗前后患者踝肱指数比较 治疗前和治疗后12周，患肢踝肱指数分别为0.66±0.25和0.67±0.30，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 治疗前后患者下肢动脉血流动力学指标比较 见表1。

由表1可见，他汀联合贝前列腺素钠片治疗后下肢动脉的直径、峰值流速及逆向平均流速均有显著改善（均P＜0.05）。

2.3 治疗前后患者血纤维蛋白原及血流变学及血脂等指标比较 见表2、3。

由表2、3可见，他汀联合贝前列腺素钠片治疗后纤维蛋白原及全血黏度、血浆黏度较治疗前均有明显降低（均P＜0.05），治疗后总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇以及甘油三酯较治疗前均明显下降（均P＜0.05），而高密度脂蛋白胆固醇水平则明显提高（P＜0.05）。

2.4 临床疗效 396例患者经过治疗后，优152例，占38.4%，良162例，占40.9%，差42例，占10.6%，无效40例，占10.1%，总有效率89.9%。

表1 治疗前后患者下肢动脉血流动力学指标比较

表2 治疗前后患者血纤维蛋白原及血流变学指标比较

表3 治疗前后患者血脂及载脂蛋白比较（mmol/dl）

3 讨论

ASO的治疗，首先应是动脉硬化的系统治疗，需强调控制全身性动脉粥样硬化疾病的危险因素，包括戒烟，控制血糖、血脂、高血压，规律生活、锻炼等措施[5]。本组患者中合并上述动脉粥样硬化危险因素的比例非常高，除药物治疗外对患者的科普宣教非常重要。其次是ASO的药物治疗、血管腔内治疗和外科血管重建手术[6]。本病是全身动脉粥样硬化的一部分，其病因涉及的因素很多，但目前已有充分资料说明，脂质代谢的紊乱、血流动力的改变、动脉壁的功能障碍以及凝血和纤溶系统的紊乱是其重要因素。而血液黏稠度的改变、纤维蛋白原增加、血小板聚集，是血管粥样斑块或血栓容易形成的原因，减少这些致病因素能减少血栓的形成也将减少ASO的发病率，并改善ASO患者的临床症状[7]。本组患者他汀联合贝前列腺素钠片治疗后纤维蛋白原、全血黏度、血浆黏度以及总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇及甘油三酯较治疗前明显下降，而高密度脂蛋白胆固醇水平则明显提高，可能部分解释患者临床症状的改善。

他汀类药物是内源性胆固醇合成限速酶羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，能显著降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B、甘油三酯水平，轻度升高高密度脂蛋白胆固醇，是临床上最为广泛的调脂治疗药物，其次还能改善内皮功能、抑制血管平滑肌细胞的增殖、维持粥样斑块稳定性、抑制血小板凝聚、降低血浆纤溶酶原水平。在他汀类药物中，尤以立普妥药物不良反应小，抗动脉粥样硬化效果较强。已有多项研究证实其对ASO的疗效及安全性[8-11]。并且有研究表明，即便是ASO患者已经行介入或者手术治疗，有症状的患者仍能从他汀治疗中获益[12]。还有研究表明，他汀能降低下肢运动功能的减慢速度[13]。遗憾的是，目前他汀在ASO患者中应用比例偏低，而且即便应用，他汀剂量亦偏低[14]。国外有研究证实，立普妥40mg 1次/d治疗ASO，1年后血管内超声证实斑块明显缩小[12]。本研究中立普妥20mg，1次/d即取得满意疗效，总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇以及甘油三酯较治疗前明显下降，而高密度脂蛋白胆固醇水平则明显提高，表明对国人常规剂量即可。

贝前列腺素钠是首个PGI2的衍生物，其结构稳定，半衰期较长。研究表明贝前列腺素钠的PGI2药理作用，通过结合血小板和血管平滑肌的PGI2受体，激活腺苷环化酶，使细胞内的CAMP浓度增高，抵制Ca2+流入和血栓素A2的生成，从而发挥其抗血小板黏附、聚集和扩张血管作用。具有抗炎症和抗动脉硬化双重作用[15]。口服贝前列腺素钠能够显著改善疼痛、麻木及冷感症状，治疗12周及24周无痛行走距离和最大行走距离均显著增加，提示该药可安全有效地用于ASO的治疗[16]。其后的随访研究显示该药能够显著增加血管重建手术后患者移植血管的通畅率[17]。还有研究表明，贝前列腺素钠不仅显著增加ASO患者下肢溃疡愈合及缓解疼痛，而且增加6个月后患者的肢体保存率和存活率[18]。本组患者他汀联合贝前列腺素钠片治疗后下肢动脉的直径、峰值流速及逆向平均流速均有显著改善，提示其良好的扩张血管及改善ASO患者血流作用。但本研究治疗前后患者踝肱指数无明显变化，此结果与2004年Hashiguchi等[19]的结论一致，后者采用general variancebased方法行Meta分析，结果显示贝前列腺素钠能有效改善ASO下肢步行距离，但是不能提高踝肱指数。

本研究结果表明，用他汀联合贝前列腺素钠治疗ASO 12周后患者自觉患肢症状较用药前明显缓解，同时血纤维蛋白原，血黏度，血脂及下肢动脉血流等客观观察指标在服药前和服药后的差异均具有统计意义。由于我们的研究追踪时间不长，ASO治疗需要长期稳定持续用药，其中远期效果尚需多中心、随机、双盲研究，以期得到更加确切的结果。

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Statins combined with beraprost sodium in treatment of patients with arteriosclerosis obliterans

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of statins combined with beraprost sodium in treatment of patients with arteriosclerosis obliterans(Fontaine I～III)．Methods Total 396 patients with arteriosclerosis obliterans(Fontaine I-III) were treated by statins combined with beraprost sodium for 12 weeks．Results Ankle brachial index(ABI)of the affected extremity were not significantly changed before and after treatment．Vessel diameter,Vmax,reverse average flow velocity of the lower extremity were remarkably improved（all P＜0．05）．TC,LDL-C,TG levels were significantly decreased and HDL-C levels were significantly increased after treatment(P＜0．05)．Conclusion Statins combined with beraprost sodium is safe and effective in treatment of patients with arteriosclerosis obliterans．

Arteriosclerosis obliterans Ankle brachial index Hemodynamics Statins Beraprost sodium

2014-04-14）

（本文编辑：田云鹏）

310006 杭州市第一人民医院神经内科（陈琰、牛国忠、于忠）；浙江大学医学院附属第二医院心内科（项美香）；首都医科大学附属宣武医院心内科（史力生）；首都医科大学附属安贞医院心内科（汤日波）；大连医科大学附属第一医院心内科（张树龙）；新疆医科大学附属第一医院心内科（周贤惠）；天津医科大学附属天津总医院（蔡衡）