帕夫林治疗系膜增生性肾炎的临床研究

张敏鸥 王永钧 陈洪宇 朱彩凤 朱晓玲

帕夫林治疗系膜增生性肾炎的临床研究

张敏鸥 王永钧 陈洪宇 朱彩凤 朱晓玲

目的 观察白芍总苷（TGP）制剂帕夫林治疗系膜增生性肾炎（MsPGN）患者的疗效、作用特点及安全性。 方法 选取经肾穿刺确诊的原发性MsPGN患者109例，按随机数字表法分为TGP组51例和雷公藤多苷组58例，TGP组给予TGP0．6～1．2g/d，分2次口服；雷公藤多苷组给予雷公藤多苷片30～60mg/d，分3次口服；观察治疗前和治疗12周后24h尿蛋白量、尿红细胞、肝肾功能及不良反应发生率。 结果 治疗12周后，TGP组和雷公藤多苷组分别有52．9%和39．7%的患者获得临床缓解，总有效率分别为86．3%和84．5%，两组间差异无统计学意义（P＞0．05）。雷公藤多苷组发生肝功能异常13例（22．4%），经期紊乱9例（15．5%），血白细胞或血小板下降7例（12．0%），TGP组仅有8例（15．7%）发生便溏、腹泻，两组间不良反应发生率比较差异有统计学意义（P＜0．01）。TGP能显著降低24h尿蛋白量和尿红细胞，治疗前后的差异有统计学意义（P＜0．05或0．01）。12周后，TGP组继续治疗并随访，最长96周，结果显示TGP有一定的时效和量效趋势。结论 TGP能有效降低MsPGN尿蛋白、尿红细胞，提高临床缓解率，疗效与雷公藤多苷相当，但不良反应发生率显著低于雷公藤多苷，安全性良好；TGP的疗效存在一定的时效和量效性，因此长程的TGP治疗方案有利于MsPGN获得良好的治疗效果。

帕夫林 白芍总苷 系膜增生性肾炎

系膜增生性肾炎（MsPGN）是一种常见的原发性肾小球疾病，在我国约占肾活检病例的37%～50%，该病的防治是肾脏疾病研究领域中的热点之一。帕夫林是白芍总苷（TGP）制剂，具有抗炎、免疫调节、镇痛、抗应激、抗溃疡、护肝等作用，且不良反应少。作为一种新型免疫调节剂，TGP已应用于免疫介导性疾病如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮的临床治疗和对实验性肝炎的保护，但目前关于TGP防治MsPGN的文献报道较少，因此笔者通过探讨TGP治疗MsPGN的疗效、作用特点和安全性，以期为MsPGN提供新的治疗方药，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2008-01—2012-09在我院肾病科经肾穿刺确诊并定期随访的原发性MsPGN患者109例，男38例，女71例，年龄10～67（47.0±12.0）岁；病程1周～264个月，平均（60.0±68.2）个月。轻度MsPGN者42例，中度67例。临床表现：肉眼/镜下血尿49例；无症状尿检异常52例；伴高血压13例；肾功能不全（CKD2期）7例。排除狼疮性肾炎、乙肝病毒相关性肾炎、过敏性、紫癜性肾炎等继发性MsPGN，以及肾病综合征样大量蛋白尿、肾小球滤过率（GFR）＜60μmol/L和重度MsPGN者。按随机数字表法分为TGP组51例和雷公藤多苷组58例，两组患者一般资料的差异均无统计学意义（均P＞0.05），详见表1。本研究经本院医学伦理委员会同意，所有患者均知情同意。

表1 两组患者一般资料的比较

1.2 诊断标准 病理诊断符合MsPGN的诊断标准[1]。根据系膜增生程度，MsPGN可分为轻度、中度、重度：（1）轻度：增生的系膜宽度不超过毛细血管的直径，毛细血管呈开放状，无挤压现象；（2）中度：增生的系膜宽度超过毛细血管的直径，毛细血管腔呈现轻重不等的挤压现象；（3）重度：增生的系膜在弥漫性指状分布的基础上，呈团块状聚集,系膜基质明显增多,在团块状增生聚集的部位，毛细血管结构破坏，血管消失。

1.3 方法 TGP组在对症治疗基础上口服TGP胶囊（三九医药股份有限公司产品，批号H19980147）0.6～1.2g/d，分2次口服。根据大便性状调整剂量，以大便次数≤2次/d，无水样便为宜。雷公藤多苷组在对症治疗基础上口服雷公藤多苷片（浙江得恩德制药有限公司产品，批号Z33020422）30～60mg/d，分3次口服。所有患者均治疗12周，之后TGP组继续TGP治疗并随访，其中3例患者完成72周治疗，2例患者完成96周治疗。治疗终点：肾功能恶化，血肌酐倍增，不能耐受不良反应者。

1.4 观察指标 两组患者治疗前和治疗12周后观察24h尿蛋白量和尿红细胞，肾功能包括血肌酐（Scr）、肾小球滤过率（GFR）、血尿酸（UA）、血尿素氮（BUN），肝功能、血常规，同时记录不良反应事件。之后治疗组继续进行TGP治疗随访，分别在24、48、72、96周观察上述指标。

1.5 疗效标准 参考1987年中华人民共和国卫生部医政司制定的疗效判定标准：缓解：症状消失，24h尿蛋白量≤150mg，尿红细胞阴性（≤5个/Hp视野），肾功能恢复或保持正常水平；显效：症状消失，24h尿蛋白定量或尿红细胞较治疗前下降≥50%，肾功能改善或维持原来水平；有效：症状改善，24h尿蛋白定量或尿红细胞较治疗前下降25%～50%，肾功能正常或维持原来水平；无效：症状及实验室检查均无明显改善或恶化。总有效率=缓解率+显效率+有效率。

1.6 统计学处理 应用SPSS 13.0统计软件，计量资料以表示，治疗前后比较采用配对t检验，两组间比较采用t检验；计数资料组间比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效的比较 经TGP和雷公藤多苷治疗后，分别有52.9%、39.7%的患者能获得临床缓解，总有效率分别为86.3%和84.5%，两组间缓解率和总有效率差异均无统计学意义（均P＞0.05），详见表2。

表2 两组患者临床疗效[例（%）]

2.2 两组患者治疗前后24h尿蛋白量、尿红细胞以及肾功能的比较 TGP可以显著降低24h尿蛋白量，治疗前后比较差异有统计学意义（P＜0.01）。治疗前TGP组尿红细胞数明显高于对照组（P＜0.05），治疗后两组尿红细胞均得到显著改善（P＜0.01），而治疗后的差异无统计学意义（P＞0.05），提示TGP改善尿红细胞作用优于雷公藤多苷。两组患者治疗前后肾功能的差异均无统计学意义（均P＞0.05），详见表3、4。

2.3 治疗组随访情况 随治疗时间延长，TGP组临床缓解率逐步提高，由58.8%升至100%，总有效率由76.5%升至100%。治疗超过48周共有18例，总有效率100%。随访超过96周的2例患者缓解率为100%。51例患者完成12周治疗时，TGP 1.2g/d剂量组总有效率和缓解率较0.6g/d剂量组高，呈一定剂量依赖趋势，但差异无统计学意义。部分患者因便溏、腹泻而减少TGP剂量，10例患者给予TGP 0.6g/d治疗，显示随治疗时间延长，临床缓解率也有一定提高，详见表5～7。

2.3 不良反应 雷公藤多苷组出现肝功能异常13例（22.4%），经期紊乱9例（15.5%），血白细胞或血小板下降7例（12.0%），经加用护肝药或升血白细胞/血小板药物对症治疗后，均能恢复正常。TGP组发生便溏、腹泻8例（15.7%），经调整药物剂量后能改善，TGP组不良反应发生率（15.7%）与雷公藤多苷组（50.0%）的差异有统计学意义。两组均未有达到治疗终点的患者。

表3 两组患者治疗前后24h尿蛋白量、尿红细胞变化

表4 两组患者治疗前后肾功能比较

表5 TGP组患者TGP治疗时间与疗效（例）

表6 TGP组患者治疗12周时TGP剂量与疗效（例）

表7 10例TGP0.6g/d患者治疗时间与疗效（例）

3 讨论

MsPGN是一临床病理综合征，在亚洲，特别是在我国，是原发性肾小球疾病（PGN）最常见的病理类型。据北京、上海、南京等较大系列肾穿病理报道，非IgAM-sPGN约占成人PGN活检病例的1/4～1/3，南京军区南京总医院10 594例肾活检病例中PGN 7 059例，其中IgAMsPGN占39.55%，非IgAMsPGN占29.78%，合计69.33%[2]。这一高发病率的肾病目前尚缺乏非常有效的治疗手段。国内学者普遍认为其治疗原则是：（1）积极防治感染灶，去除诱因；（2）调节免疫反应，减轻肾脏损害；（3）抑制系膜细胞增生及抑制系膜基质合成，包括血管紧张素转换酶抑制剂、大黄、肝素以及对症治疗。对尿蛋白＞3.5g/d的患者，采用肾病综合征治疗原则进行。对临床表现为非肾病综合征的MsPGN患者，有学者建议采用小剂量皮质激素和（或）雷公藤多苷治疗，也有学者单予保肾康、肾炎康等中药对症治疗[3]。有报道称，激素和（或）雷公藤多苷治疗的42例MsPGN患者，完全缓解54.8%，部分缓解40.4%，随访3～107个月(平均60.4个月)，13例复发[4]。南京总医院报道的15例单纯应用双倍剂量雷公藤多苷治疗患者，临床缓解8例（53.3%），改善3例（20%），随访20周无一例复发，认为小管间质病变严重是治疗反应差的原因[5]。雷公藤多苷适用于各种MsPGN，但肝功能损害、血液系统抑制、性腺抑制等不良反应限制其广泛长程的治疗应用。

TGP制剂是一种新型免疫调节剂，是从白芍干燥根中提取的有效成分，包括芍药苷、芍药花苷、芍药内酯苷、苯甲酰芍药苷等，其中芍药苷的含量占总苷的90%以上，是TGP的主要有效组分。现代药理研究表明，TGP具有抗炎、镇痛、催眠和抗惊厥以及腹腔巨噬细胞免疫调节作用，能使佐剂性关节炎（AA）大鼠腹腔巨噬细胞产生过高的IL-1、前列腺素E2（PGE2）、白三烯B4恢复正常，并呈浓度依赖性抑制；对脂多糖（LPS）诱导巨噬细胞产生TNF量效曲线呈钟罩型，具有浓度和功能依赖性双向调节作用；能降低AA大鼠过高的丙二醇（MDA）、NO2，恢复过低的超氧化物歧化酶（SOD）水平；能拮抗狼疮样小鼠IgG抗体水平升高，抑制Con A及LPS诱导的淋巴细胞增殖反应的增强和IL-1的增多；已应用于类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮临床治疗和对实验性肝炎的保护，表明TGP在风湿免疫类疾病中已开展较深入的研究。有学者初步研究表明，TGP对糖尿病大鼠肾脏有明显保护作用，呈剂量依赖性降低肾组织ICAM 1与TGFβ1蛋白表达，同时大剂量尚有抗氧化作用，相应地减轻了糖尿病早期肾脏肥大与ECM主要成分1α（IV）型胶原表达[6]。我们在既往实验研究中已证实，TGP可以减少MsPGN模型鼠24h尿蛋白量，改善肾功能和肾病理损害，能显著抑制IL-1mRNA表达，增强IL-1受体拮抗剂mRNA表达，并呈一定剂量依赖趋势，为TGP治疗MsPGN提供了实验依据[7]。

本研究结果显示，TGP能显著降低轻中度MsPGN患者的尿蛋白和尿红细胞水平，临床缓解率和总有效率与雷公藤多苷相当，但不良反应发生率显著低于雷公藤多苷。在长期随访过程中进一步显示：随TGP治疗时间的延长，可以获得更高的临床缓解率，减少蛋白尿和血尿，稳定肾功能；而治疗12周时TGP1.2g/d组的总有效率和缓解率均高于TGP0.6g/d剂量组，呈一定的时效和量效趋势。在12～96周的随访观察中，TGP治疗组仅有8例（15.7%）发生便溏、腹泻，未出现其它不良反应，显示出较好的安全性，这为TGP在免疫介导的肾小球疾病中应用提供了一定的临床依据。

[1]王海燕．肾脏病学[M]．3版．北京：人民卫生出版社：2009：1017-1018．

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Efficacy and safety of Pafulin in treatment of mesangial proliferative nephritis

ObjectiveTo observe the efficacy and safety of Pafulin capsule(total glycosides of peony,TGP)in treatment of mesangial proliferative nephritis(MsPGN)．Methods One hundred and nine patients with primary MsPGN were enrolled in the study from January 2008 to September 2012．Patients were randomly assigned to receive TGP capsule 0．6～1．2g/d (TGP group, n=51）or Ripterygium wilfordii glycosides tablets(TW)30～60mg/d(control group,n=58）for 12 weeks．The proteinuria,hematuria, liver and kidney function were examined before and after treatment and adverse events were documented in both groups．Results There were 52．9%and 39．7%of clinical alleviate rate,and 86．3%and 84．5%of total effective rate in TGP and control groups,respectively(P＞0．05)．However,in control group there were 13 cases(22．4%)of abnormal liver function,9 cases of menstrual disorder(15．5%),7 cases(12%)of declined white blood cells or blood platelets;while in TGP group only 8 cases had loose stools and diarrhea(15．7%)．There was significant difference in adverse events rate between TGP and control groups(P＜0．01)．Compared to pre-treatment,the 24h urinary protein excretion and red blood cells were significantly reduced in TGP group after treatment(P＜0．05 or 0．01)．The long-term follow-up showed that the efficacy of TGP were maintained presenting a time and dose dependent manner．Conclusion TGP presents same efficacy as TW in treatment of MsPGN and has a lower adverse effects than TW．

PaFuLin Total glucosides of paeony Mesangial proliferative nephritis

2014-03-26）

（本文编辑：严玮雯）

浙江省科技计划项目（2004C33038）

310007 杭州市中医院肾内科

张敏鸥，E-mail:zhangminou@163.com