拉米夫定与恩替卡韦预防B细胞非霍奇金淋巴瘤化疗后乙型肝炎病毒再激活的疗效对比及乙型肝炎再发危险因素分析

陈伊明 钱申贤 谢亚萍 杨帆

拉米夫定与恩替卡韦预防B细胞非霍奇金淋巴瘤化疗后乙型肝炎病毒再激活的疗效对比及乙型肝炎再发危险因素分析

陈伊明 钱申贤 谢亚萍 杨帆

目的 对比拉米夫定与恩替卡韦预防B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）合并慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染的患者接受利妥昔单抗联合化疗期间出现HBV再激活的疗效及化疗后乙型病毒肝炎发生的危险因素。 方法 回顾性分析109例HBV感染的B-NHL患者在接受利妥昔单抗联合化疗后HBV再激活的发生率、肝损伤发生率及病死率。其中79例接受拉米夫定治疗，30例接受恩替卡韦治疗；所有患者在化疗开始前1周开始接受拉米夫定或恩替卡韦治疗，疗程至化疗结束后6个月。 结果 拉米夫定组及恩替卡韦组HBV再激活率分别为31．6%、10．0%；肝功能损伤发生率分别为27．8%、6．7%；HBV相关肝炎发生率分别为24．1%、3．3%；化疗中断发生率分别为22．8%、3．3%，两组比较差异均有统计学意义（均P＜0．05）；两组患者的病死率分别为2．5%、0，差异无统计学意义（P＞0．05）。化疗过程中，出现HBV再激活的患者，多数为Ⅲ～Ⅳ期的B-NHL患者。 结论 恩替卡韦相较于拉米夫定在预防治疗B-NHL化疗期间HBV激活上，具有更好的疗效；特别是对于分期较晚的B-NHL患者，恩替卡韦可作为首选药物。

B细胞非霍奇金淋巴瘤 利妥昔单抗 乙型肝炎病毒 再激活 拉米夫定恩替卡韦

免疫抑制剂或化疗药物的使用可导致20%～50%的乙型肝炎病毒（HBV）携带者出现HBV再激活，特别是在应用针对非霍奇金淋巴瘤（NHL）CD20+B细胞的单克隆抗体利妥昔单抗化疗后，HBV感染的再激活尤为常见[1-2]。目前拉米夫定是临床上常用的抗HBV治疗的药物，但是随着用药时间的延长，其HBV再激活率、耐药率及YMDD变异率正在逐年上升。恩替卡韦作为一种强效的HBV-DNA聚合酶抑制剂，可以更有效的抑制HBV-DNA病毒复制，阻止肝脏疾病的进展[3]。目前恩替卡韦因其强效、低耐药率在临床上得到了广泛应用[4]。本项研究主要是对比分析拉米夫定与恩替卡韦在预防和治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）化疗期间HBV再激活的有效性。

1 资料和方法

1.1 一般资料 2005-03—2013-12收治的109例接受利妥昔单抗联合化疗合并HBV感染的B-NHL患者，所有患者化疗前血清学检查乙型肝炎表面抗原（HB-sAg）均为阳性。其中接受拉米夫定治疗患者79例（拉米夫定组），恩替卡韦治疗患者30例（恩替卡韦组）。两组患者的临床特征分布比较见表1。

表1 两组B-NHL患者的临床特征分布比较

由表1可见，两组患者性别、年龄、疾病分期及IPI评分等差异均无统计学意义（均P＞0.05）。所有B-NHL患者的诊断均按2008年造血和淋巴组织肿瘤WHO诊断分类标准[5]。乙型肝炎及HBV携带诊断符合2005年中华医学会传染病与寄生虫学会修订的慢性病毒性肝炎诊断标准[6]。

1.2 治疗方法 所有患者均经R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、表柔比星、长春地辛、地塞米松）、R-ECHOP（利妥昔单抗、依托泊苷、环磷酰胺、表柔比星、长春地辛、地塞米松）、R-FCD（利妥昔单抗、氟达拉滨、环磷酰胺、地塞米松）、R-FC（利妥昔单抗、氟达拉滨、环磷酰胺）等方案化疗，每例患者至少完成3个疗程以上。化疗前1周开始接受拉米夫定（100mg/d）或恩替卡韦（0.5mg/d）预防治疗，持续服用至化疗结束后至少6个月。化疗前患者如果出现明显活动性肝炎症状，则立即予以抗病毒及护肝、降酶治疗，待活动性肝炎得到控制后，开始对原发病进行化疗。化疗期间如出现肝功能损害则予以对症治疗。ALT≥2.5倍正常值上限时调整化疗用药剂量或停药。

1.3 观察指标 首次化疗前，所有患者常规检查肝功能、乙型肝炎五项标志物、HBV-DNA负荷等。有肝功能异常者，常规排除甲型肝炎、丙型肝炎、戊型肝炎、脂肪肝、自身免疫性肝病、肿瘤浸润肝脏等疾病。其后每疗程化疗前后均检查肝功能、乙型肝炎五项、HBV-DNA负荷。化疗过程中，若出现肝功能损害，随时行乙型肝炎五项标志物及HBV-DNA负荷检测。拉米夫定组患者治疗期间，若出现HBV-DNA负荷增高，则行YMDD变异（拉米夫定治疗慢性乙型肝炎过程中最易发生变异的区域）检测。

1.4 病毒激活及肝功能损害评价标准 HBV再激活定义为化疗中或化疗后出现HBV-DNA滴度＞103拷贝/L或升高10倍以上，或者HBV-DNA水平由阴性转为阳性。肝功能损害判定标准参照WHO抗癌药物毒性反应分级标准，0度：ALT或天冬氨酸氨基转移酶或总胆红素≤1.25倍正常上限；Ⅰ度：1.26～2.5倍参考范围上限；Ⅱ度：2.6～5.0倍参考范围上限；Ⅲ度：5.1～10.0倍参考范围上限；Ⅳ度：＞10倍参考范围上限。乙肝病毒相关肝炎定义为化疗期间或化疗结束后的6个月内，HBV再激活前或激活的同时出现肝功能损害，除外甲型肝炎、丙型肝炎、戊型肝炎、脂肪肝、自身免疫性肝病、肿瘤浸润肝脏、药物等引起的肝功能损害。

1.5 统计学处理 采用SPSS 17.0统计软件，组间计数资料比较采用χ2检验，当理论频数＜1时，则采用确切概率法检验；组间计量资料比较采用t检验或U检验。HBV相关肝炎发生的危险因素使用单变量分析和逐步逻辑回归进行分析。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 见表2。

由表2可见，拉米夫定组与恩替卡韦组患者的HBV再激活率、肝功能损伤发生率、HBV相关肝炎发生率及化疗中断发生率差异均有统计学意义（均P＜0.05）；两组患者的病死率分别为2.5%、0，虽然恩替卡韦组患者病死率相对较低，但是差异无统计学意义（P＞0.05）。

表2 两组患者临床疗效比较[例（%）]

2.2 HBV相关肝炎发生危险因素分析 109例患者中，28例（25.7%）出现HBV再激活，20例（18.3%）出现HBV相关肝炎，2例（2%）患者死于爆发性肝炎。单变量分析提示Ⅲ～Ⅳ分期（90%比55.1%，P＜0.01）是HBV相关肝炎发生的一个危险因素，但是使用逐步逻辑回归进行分析，提示分期不是HBV相关肝炎发生的独立危险因素，见表3。

表3 HBV相关肝炎发生的危险因素

3 讨论

HBV再激活是HBsAg阳性患者接受抗肿瘤治疗中的常见并发症。HBsAg（+）的B-NHL患者在化疗后出现HBV再激活的概率约为20%～55%，高于其他肿瘤2～3倍[7]。目前关于利妥昔单抗使用后发生HBV再激活导致爆发性肝炎的报道越来越多见[8]。与传统的化疗方案相比，接受含利妥昔单抗的联合方案化疗的患者，其HBV再激活的风险可能会增加。

Chen等[9]报道，未接受预防性抗病毒治疗的HBsAg（+）的B-NHL患者在化疗过程中有60%发生HBV再激活，其中25%患者死于爆发性肝炎。Pei等[10]的一项回顾性研究分析，接受利妥昔单抗联合化疗的HBsAg（+）的B-NHL患者中，接受抗病毒治疗的患者无一例发生HBV再激活，而未接受抗病毒治疗的10例患者，8例（80%）患者发生HBV再激活，其中1例（10%）死于爆发性肝炎。本研究中，接受预防性抗病毒治疗后，有25.7%的患者发生HBV再激活，2%患者死亡，低于上述文献报道，因此对于HBsAg（+）的B-NHL患者，应尽早接受预防性抗病毒治疗。

拉米夫定是临床上常用的抗病毒药物，它能明显降低HBsAg阳性的肿瘤患者化疗后的HBV再激活率[11]。但其本身也存在一定不足，例如用药时间延长后出现的耐药性、YMDD变异和停药后出现的延迟性HBV再激活等[12]。目前关于其他能高效抑制HBV复制和低耐药发生率的核苷酸类似物的使用的病例逐渐被报道，如恩替卡韦、恩替福韦酯等。有报道指出，和拉米夫定相比，恩替卡韦长期用药的耐药率相对较低，并且可以更有效的抑制HBV-DNA的病毒复制[13]。但是，关于恩替卡韦预防治疗淋巴瘤化疗期间乙肝病毒激活的数据较为少见[12]。本研究主要目的是分析比较恩替卡韦和拉米夫定预防性治疗HBV再激活的疗效。本研究结果显示，恩替卡韦能够更有效的预防HBV再激活、肝功能损害、HBV相关肝炎和化疗中断发生率。因此，对于接受化疗的HBsAg阳性的B-NHL患者，恩替卡韦是抗乙型肝炎病毒治疗的较好的选择。

HBV相关肝炎的发生主要取决于HBV病毒负荷量和人体免疫功能之间的平衡关系：如果病毒负荷量较低，HBV再激活表现为自限性，其肝功能仍然处于正常范围；如果病毒负荷量较高，则会激活免疫介导肝细胞损伤，从而导致肝功能损害[14]。有学者建议化疗前HBVDNA负荷量可作为预测病毒再激活的独立危险因素[15]。本研究中，共有28例患者出现化疗后HBV再激活，其中24例出现肝损伤，20例出现HBV相关肝炎。因此，化疗前HBV-DNA负荷升高更容易引发HBV相关肝炎。但是化疗后HBV-DNA负荷升高并不完全会引发HBV相关肝炎，定期HBV-DNA负荷检测是确定肝功能损害是否由HBV复制引起的有效方法。

B-NHL患者化疗周期的延长增加了拉米夫定的用药时间，从而增加了拉米夫定使用的耐药性、YMDD变异和停药后出现的延迟性HBV再激活的可能性。本研究结果表明，临床上可以根据B-NHL的临床分期选择抗病毒治疗药物。因为分期较早（Ⅰ～Ⅱ期）的B-NHL患者，其所需化疗疗程相对较少，可以选择拉米夫定作为抗病毒治疗药物。但是对于分期较晚（Ⅲ～Ⅳ期）的BNHL患者，其化疗疗程相对较多，拉米夫定对其HBV再激活的作用有限，HBV相关的肝炎多发生于Ⅲ～Ⅳ期的B-NHL患者。此外，使用拉米夫定抗病毒治疗后出现耐药的患者，加用恩替卡韦治疗后，比初始使用恩替卡韦抗病毒治疗的患者，更容易产生恩替卡韦耐药[16]。本研究中，90%的发生HBV相关肝炎的患者的分期为Ⅲ～Ⅳ期。因此，对于分期较晚的B-NHL患者，恩替卡韦可作为预防治疗HBV再激活首选药物。

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Comparison of lamivudine and entecavir in preventing hepatitis B reactivation in B-cell non-Hodgkin's lymphoma patients during chemotherapy and the risk factors of hepatitis B occurrence

ObjectiveThis study was designed to compare the efficacy of lamivudine and entecavir in preventing hepatitis B reactivation in B-cell non-Hodgkin's lymphoma(B-NHL)patients undergoing rituximab-based treatment．Methods A retrospective study of the prevalence and mortality of HBV reactivation and the rates of hepatitis in 109 cases of patients with HBV virus and B-NHL undergoing rituximab-based chemotherapy treatment was taken,A total of 79 patients received lamivudine and 30 patients received entecavir．These patients received either lamivudine or entecavir during chemotherapy and for 6 months after completion of chemotherapy． Results The rates of hepatitis B reactivation in the lamivudine group or entecavir group were 31．6%and 10．0%;the occurrence rates of liver function damage were 27．8%and 6．7%,the rates of HBV-related hepatitis were 24．1%and 3．3%;and the disruption of chemotherapy were 22．8%and 3．3%,respectively,with statistical significance(P＜0．05)．There were no significant difference in mortality(2．5%vs 0)．Most of all patients with hepatitis B reactivation had B-cell non-Hodgkin's lymphoma(stage III-IV)．Conclusion In B-NHL patients under rituximab combination chemotherapy treatment, entecavir is more effective than lamivudine in preventing hepatitis B reactivation．For patients with advanced stage disease,entecavir should be considered the primary preventive therapy．

B-cell non-Hodgkin's lymphoma Rituximab Hepatitis B virus Reactivation Lamivudine;Entecavir

2014-03-17）

（本文编辑：田云鹏）

310006 南京医科大学附属杭州医院（杭州市第一人民医院）血液科

钱申贤，E-mail:sxqian@hotmail.com