原发中枢神经系统淋巴瘤2例报道并文献复习

刘丽辉，施 兵，胡文青，刘明娟，叶丽萍，张永清

(中国人民解放军第三〇九医院，北京100091)

原发中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)是一种罕见的侵袭性淋巴瘤，占颅内肿瘤的0.5% ～1.2%。PCNSL恶性程度高，病情进展快，预后差，目前一般采用大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)为主的方案进行治疗，但复发率仍较高。近年来，我们采用HD-MTX联合自体造血干细胞移植治疗PCNSL患者2例，效果较好。现报告如下。

1 病例资料

例1男，23岁。因进行性左侧肢体无力4个月入院。患者于2009年8月无明显诱因出现左侧肢体无力，症状逐渐加重，9月出现口角歪斜，头颅MRI检查示颅内多发占位病变，腰椎穿刺脑脊液压力26.6 kPa，总蛋白 0.5 g/L，细胞学未见异常。予甲基强的松龙冲击治疗无效。10月复查头颅MRI，见左侧顶叶、右侧额顶叶、基底节、右侧中脑脑桥、右侧小脑角多发病变，范围较前扩大。行颅内病变立体定向穿刺活检，病理示脑组织内小片状生长的圆形肿瘤细胞，核深染，异型性明显，可见核分裂，部分围绕血管生长，免疫组化CD20、PAX5阳性，CD3阴性，Ki-67 70%阳性。诊断:非霍奇金弥漫大B淋巴瘤。在当地医院予CHOP方案化疗1个疗程后，症状仍进行性加重，故转入我院。入院查体:右侧眼睑下垂，右侧瞳孔散大固定，右眼全盲，对光反射消失，左侧瞳孔对光反射灵敏，左侧肢体肌力1级，肌张力不高，右侧肢体肌力4级，不自主抖动，病理征未引出。血常规、肝肾功正常，血清抗HIV抗体阴性。骨髓细胞学、骨髓活检病理未见异常，骨髓IgH重排阴性，诊断:PCNSL。予HD-MTX 3 g/m2化疗，化疗后症状好转，复查头颅MRI显示病灶缩小。之后予HD-MTX 3～4 g/m2巩固化疗4个疗程，同时予鞘内化疗5次。化疗后右侧眼睑下垂好转，右眼恢复光感，左侧肢体肌力恢复至3级，右侧肢体不自主抖动好转。查PET-CT:双侧脑沟裂增宽，右侧额顶叶、枕叶皮质、右侧小脑半球、右侧基底节、丘脑、脑桥右侧可见低密度影，FDG摄取减低。2010年2月予中剂量阿糖胞苷4 g×2 d化疗并联合粒细胞刺激因子动员自体造血干细胞，3月予TBC方案预处理后行自体造血干细胞移植术。移植后左侧肢体肌力恢复至4级，可自主行走，之后恢复工作。随访至今，仍处于无病生存状态。

例2男，34岁。因口角歪斜、右眼胀痛2个月入院。患者于2012年4月出现右侧面部麻木，口角歪斜，右眼胀痛，右眼睑下垂，右侧眼球不能活动，视物成双，四肢活动不利，右侧较重。于当地医院行腰椎穿刺，示脑脊液压力 15.96 kPa，白细胞 2.68×108/L，单核细胞95%，总蛋白2.72 g/L，糖定量 1.7 mmol/L。胸部CT未见异常，头颅MRI示右侧海绵窦旁占位性病变，视交叉下部垂体柄增粗并强化，鞍内异常信号。给予试验性抗结核治疗2周无效转入我院。查体:右侧瞳孔直径5 mm，对光反射迟钝，右侧肢体肌力2级，左侧肢体无异常。血常规、肝肾功能、肿瘤标记物正常，血清抗HIV抗体阴性，LDH 325 U/L，多次查腰椎穿刺脑脊液压力正常，白细胞(240～450)×106/L，单核细胞90% ～96%，总蛋白2.03 ～7.91 g/L，糖定量正常。脑脊液病理:可见多量淋巴细胞、单核细胞及散在成簇的核大深染的异型细胞，均可见核仁及核分裂象。免疫组化:CD20阳性，CK-EMA阳性，CD3成熟淋巴细胞部分阳性，S100-HMB45阴性，考虑B细胞来源的淋巴瘤。脑脊液IgH阴性。予地塞米松及营养神经治疗，患者症状逐渐加重，考虑PCNSL转血液科。予HD-MTX 3 g/m2化疗，化疗后症状好转，之后予HD-MTX巩固化疗5个疗程，四肢肌力明显恢复，口角歪斜、眼睑下垂好转。复查头颅MRI，示右侧海绵窦旁占位性病变较前缩小。9月予中剂量阿糖胞苷4 g×2 d化疗联合粒细胞刺激因子动员造血干细胞，10月予TBC方案预处理后行自体造血干细胞移植术。12月行PET-CT检查，脑部未见异常代谢征象。复查腰椎穿刺脑脊液压力正常，脑脊液白细胞6×106/L，蛋白定量0.5 g/L。可自主行走，随访至今，仍处于无病生存状态。

2 讨论

PCNSL是指仅累及中枢神经系统(脑、脊髓、眼和神经根)，而无全身其他部位系统淋巴瘤的一种少见的结外非霍奇金淋巴瘤，其中脑部最常见，临床90%以上为累及脑实质的局限性病灶，中位发病年龄65岁，症状无特异性。病理类型90%为弥漫大B细胞型，CD20抗原多为阳性。目前其治疗尚无标准方案，临床上多选用血脑屏障通透性较高的MTX治疗，但复发率仍较高，大剂量化疗联合自体造血干细胞移植是目前最有希望的治疗方式［1］。PCNSL的诊断主要依靠脑立体定向活检、脑脊液检查，眼部受累者可行玻璃体活检。因病变浸润性强，手术并不能使患者受益，故一般不主张手术切除肿瘤。值得注意的是，由于PCNSL对糖皮质激素治疗特别敏感，治疗后肿瘤会迅速缩小，使肿瘤组织学发生变化，影响诊断，故对怀疑PCNSL的患者活检前应尽量避免激素治疗［1］。PCNSL的预后评分系统主要有2个，即国际结外淋巴瘤研究组和纪念Sloan-Kettering肿瘤中心评分系统［2，3］。本研究 2 例患者预后评分为3～4分，预后相对较差，故采用自体造血干细胞移植，目前均无病存活。

由于血脑屏障通透性较高，单独或联合应用HD-MTX已成为目前治疗PCNSL的主要方式，≥3 g/m2的MTX可获得治疗需要的脑脊液浓度，一般10～21 d为1个周期。一项多中心研究应用HDMTX 8 g/m2、14 d 1个周期诱导治疗，之后1次/月维持12个月，治疗25例PCNSL患者取得满意效果，完全反应率52%，中位总生存期(OS)55.4个月［4］。但之后的一项研究应用HD-MTX 8 g/m26个周期，效果却不尽人意［5］。提示HD-MTX至少应用6个疗程以上。PCNSL最早的治疗方式是全颅放疗(WBRT)，反应率很高，但大部分很快复发，且晚期的神经毒性明显。Shibamoto等［6］报道132例单独行WBRT患者的中位生存期为18个月，联合HDMTX化疗使疗效持续时间明显延长。之后为减少神经毒性，减少了WBRT的剂量，但降至36 Gy后60岁以下患者疗效变差。Correa等［7］报道50例PCNSL缓解的患者，应用HD-MTX联合WBRT者有明显的神经认知功能下降，50%以上的患者因此不能参加工作;而单用MTX者无明显认知障碍。对60岁以上患者，以HD-MTX为主的化疗联合WBRT有90%以上出现神经毒性［8］。另一项回顾性研究发现，加用WBRT并未改善OS，而神经毒性增加，提示放疗可推迟至挽救治疗时使用［9］。早期联合多种药物虽然缓解率有所提高，但由于并发症增加，并未明显改善 OS。Ferreri等［10］将79例 PCNSL患者分为单用HD-MTX和HD-MTX联合阿糖胞苷组，两组诱导治疗后接受WBRT治疗，单用HD-MTX组和联合阿糖胞苷组的缓解率(CRR)分别为46%和18%，3年OS分别为46%和32%，联合阿糖胞苷组取得了更高的CRR和3年OS。利妥昔单抗对的B细胞淋巴瘤效果较好，可少量透过血脑屏障，应用375～800 mg/m2剂量时，可进一步提高疗效［1］。

虽然放化疗治疗PCNSL均有效，但缺点是疗效不持久，并且合并神经毒性。因为PCNSL很少有骨髓受累，且化疗敏感，有人尝试用大剂量化疗联合自体造血干细胞移植治疗。早期应用BEAM方案为主的预处理方案并未明显提高疗效，因为大部分药物的血脑屏障通透性不高。后来逐渐应用塞替哌为主的方案，血脑屏障通透性高，明显提高了疗效。Illerhaus等［11］治疗43例 PCNSL患者，应用1～2个疗程的HD-MTX为主的方案化疗，之后应用大剂量卡莫司汀联合塞替哌预处理后行自体造血干细胞移植，5年OS为70%，5年PFS为67%。但能否将大剂量化疗联合自体造血干细胞移植作为一线治疗方案尚需进一步研究。本文2例患者虽然预后评分较差，但经大剂量化疗联合自体造血干细胞移植后取得较好效果，与文献报道一致。

总之，PCNSL的诊断主要依靠脑立体定向活检、脑脊液检查，化疗首选HD-MTX为主的方案，大剂量化疗联合自体造血干细胞移植是目前最有希望的治疗方法。

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