干扰素联合新辅助化疗对卵巢上皮性癌合并腹水患者近期疗效的评价

李天人，畅 华，郭科军

(中国医科大学附属第一医院 妇科，辽宁 沈阳，110001)

卵巢上皮性癌是常见的女性生殖系统恶性肿瘤，起病隐匿，发现时多为晚期，病变常于腹腔内种植播散且合并腹水，一期难以施行理想的肿瘤细胞减灭术。近年来多项研究表明，新辅助化疗(NACT)可通过术前化疗降低卵巢癌肿瘤负荷，提高减瘤术的满意度，正逐渐成为卵巢上皮性癌治疗的一种新策略[1]。本文分析本院妇科2010年1月—2012年12月收治的卵巢上皮性癌合并腹水患者共50例，探讨干扰素联合TP方案治疗卵巢上皮性癌合并腹水的近期疗效，希望能对晚期卵巢上皮性癌合并腹水患者的治疗提供新的选择。

1 资料与方法

1.1 一般资料

卵巢上皮性癌患者入选标准: ① 初治病例; ② 术前组织学或细胞学病理检查证实为卵巢上皮性癌，并有术后病理复核确定; ③ CT或MRI检查有至少1个可测量病灶，且腹水估量≥1 000 mL; ④ Karnofsky≥60分，无严重内科并发症，预计生存3个月以上。化疗前患者均知情同意并签署知情同意书。随机将患者分为2组，TPI组(25例)和TP组(25例)，2组患者年龄和病灶大小等方面差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法

NACT前所有患者均完善相关检查，要求患者心肺功能及血常规、肝肾功能正常。TPI组患者给予多西他赛75 mg/m2静脉滴注，卡铂AUC 5～7静脉滴注，重组人干扰素α-1b 180～240 μg腹腔内滴注，21 d为1个周期。TP组患者给予多西他赛75 mg/m2静脉滴注，卡铂AUC 5～7静脉滴注，21 d为1个周期。2组患者化疗期间常规对症处理。待2周期后由有妇科肿瘤手术资质的有经验的医生施行卵巢癌减灭术。

1.3 疗效、不良反应及手术评价标准

2组患者每完成新辅助化疗1周期后评价疗效及不良反应，每周1次，共6次。肿瘤病灶基线以可测量病灶为准，采取CT或MRI判断目标病灶，目标病灶根据病灶长径大小和可准确重复测量性来选择，并评估腹水消退情况。每周期化疗前后查血常规、尿常规、肝肾功能、心电图，化疗期间每3～7天复查血常规。疗效评价参考WHO制定的标准: ① 完全缓解(CR)：可测肿瘤病变完全消失; ② 部分缓解(PR)：肿瘤的最大直径及其最大垂直横径的乘积缩小50%以上，其他病灶无增大，无新病灶出现; ③ 无变化(NR)：肿瘤病灶的两径乘积缩小不足50%或增大不超过25%，无新病灶出现; ④ 进展(PD)：肿瘤病灶的两径乘积增大25%以上或出现新病灶。近期有效率(亦称缓解率)=(CR+PR)病例数/总数×100%。化疗不良反应评价参照WHO抗癌药急性、亚急毒性反应标准，主要监测骨髓抑制及消化道副反应发生情况，Ⅱ级以上骨髓抑制和Ⅱ级以上消化道反应占比作为有效指标。手术评价标准参照NCCN指南,满意手术：肿瘤全部或基本切除，残留灶直径<1 cm; 不满意手术：残留灶>1 cm。手术情况以平均手术时间、术中出血量为有效指标。

1.4 统计学方法

采用SPSS 13.0进行统计学分析，计量资料采用t检验，分类资料采用χ2检验，检验水准取α=0.05。

2 结 果

2.1 临床疗效及近期有效率

每周期化疗后21 d行盆腔CT或MRI检查，每周B超检查腹水深度，评估肿瘤及腹水消退情况。经2周期化疗后，TPI组CR 1例，PR 15例，SD+PD 9例，近期有效率为64%；TP组CR 0例，PR 13例，SD+PD 12例，近期有效率52%，TPI组近期有效率略高于TP组，但差异无统计学意义(P>0.05)。2组经2周期化疗后结果显示，TPI组化疗后腹水显著消退(<100 mL)17例，TP组化疗后腹水显著消退10例，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2 不良反应

TPI组患者44%(11/25)、TP组16%(4/25)患者在化疗过程中出现II度以上骨髓抑制，2组患者比较差异有统计学意义(P<0.05)；TPI组32%(8/25)与TP组44%(11/25)的患者出现恶心呕吐等II度以上消化道反应，2组患者比较差异无统计学意义(P>0.05)。此外，TPI组患者在化疗后72 h内84%(21/25)发热，考虑为干扰素副反应所致。

2.3 手术评价及术中情况

2组患者2周期化疗后3周接受卵巢癌减灭术。TPI组减灭术满意度92%(23/25)高于TP组减灭术满意度80%(20/25)，但差异无统计学意义(P>0.05)。TPI组及TP组平均手术时间分别为(135.2±5.67) min及(154.3±10.03) min; 术中出血量分别为(375.3±20.89) mL及(445.3±21.04) mL，2组手术时间及出血量比较差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨 论

卵巢癌的标准治疗方案是肿瘤细胞减灭术加术后以铂类为主的联合化疗，手术目标为尽可能切除肿瘤，残余癌灶最大直径<1 cm。由于卵巢解剖位置隐匿和缺乏有效的早期筛查卵巢癌的方法，患者确诊时多处于晚期，盆腹腔内已广泛种植播散，因此难以达到满意的减瘤术。卵巢癌新辅助化疗也称先期化疗，是对临床判断初次手术难以达到理想减灭程度的恶性肿瘤患者，先给予铂类为基础的系统化疗降低肿瘤负荷，并减轻肿瘤及周围组织的黏连水肿，控制腹水，以提高化疗后肿瘤细胞减灭术的切除率[2-3]。目前国内外普遍首选卡铂和紫杉醇联合化疗作为卵巢上皮癌一线化疗方案，同时也是卵巢癌新辅助化疗的首选[4]。晚期卵巢上皮癌患者常合并大量腹水，一般状态差，难以耐受手术。如术中去除腹水可能导致腹内压力急剧下降而诱发血流动力学异常，增加手术风险，同时丢失腹水内含有的蛋白等物质[5]。作者在临床实践中发现，多西他赛+卡铂联合方案治疗晚期卵巢上皮癌合并腹水，经2～3周期后腹水消退程度仍不能达到满意，而有研究[6]认为，新辅助化疗疗程不宜超过3周期。早在20世纪90年代初期，有文献报道腹腔内注射干扰素-α治疗卵巢癌复发性腹水，认为干扰素可通过免疫调节机制激活白细胞并抑制肿瘤组织新生血管而发挥抗肿瘤作用[7-9]。既往实验[10-11]也开展了此项研究，针对晚期卵巢上皮癌合并腹水患者施行干扰素α-1b腹腔内滴注联合TP方案的新辅助化疗。TPI组在腹水消退、术前化疗时间、肿瘤减灭术满意率、手术时间和术中出血量方面有优势，但骨髓抑制不良反应发生风险增高。而近期有效率和消化道不良反应方面，两者没有明显差异。因此作者认为针对晚期卵巢上皮癌合并腹水患者施行干扰素α-2b腹腔内滴注联合TP方案的新辅助化疗更加高效，虽然同期骨髓抑制不良反应的风险增高且有消化道不良反应，但经皮下注射粒细胞刺激因子和止吐补液等对症处理后可以完全缓解。因本研究样本量较小，随访时间较短，但表明TPI新辅助化疗方案可以快速地缓解临床大量腹水症状，提高手术切除的彻底性，降低手术风险和难度，而对患者预后可能没有显著改变。对2组患者术后复发、生存率及无瘤生存时间等比较，还有待积累临床资料进一步研究。

[1] Kang S.The role of neoadjuvant chemotherapy in ovarian cancer patients with extensive tumor burden[J].J Gynecol Oncol，2011，22(4): 299.

[2] Weinberg L E，Rodriguez G，Hurteau J A，et al.The role of neoadjuvant chemotherapy in treating advanced epithelial ovarian cancer[J].Surg Oncol，2010，101(4): 334.

[3] Kang S，Nam B H.Does neoadjuvant chemotherapy increase optimal cytoreduction rate in advanced ovarian cancer[J].Ann Surg Oncol，2009，16(8): 2315.

[4] National Comprehensive Cancer Networks (NCCN).NCCN Clinical Practice Guidelines In Oncology For Ovarian Cancer v1.2013 EB/OL.http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/ovarian.pdf.12/10/2012.

[5] Vergote I，Trope C G，Amant F，et al.Neoadjuvant chemotherapy or primary surgery in stage ⅢC or Ⅳ ovarian Cancer [J].N Engl J Med，2010，363(10): 943.

[6] Polcher M，Mahner S.Neoadjuvant chemotherapy with carboplatin and docetaxel in advanced ovarian cancer [J].Oncol Rep，2009，22(3): 605.

[7] Mbus V J，Asphal W，Knapstein P G，et al.Effects of interferon gamma on the proliferation and modulation of cell-surface structures of human ovarian carcinoma cell lines[J].J Cancer Res Clin Oncol，1993，120(1/2): 27.

[8] Willson J K，Bittner G，Borden E C.Antiproliferative activity of human interferons against ovarian cancer cells grown in human tumor stem cell assay[J].J Interferon Res，1984，4(4): 441.

[9] Kangas L，Cantell K，Gr nroos M，et al.Antitumour effect of interferons，cytostatic drugs and their combinations in subrenal capsule assay (SRCA)[J].Ann Chir Gynaecol Suppl，1985，199: 60.

[10] 佟晓光，王玉霞，何秀琴.干扰素单独或与卡铂联合应用对卵巢癌的抑制作用[J].中国医科大学学报，2001,(03): 206.

[11] 武昕，李慧，李威.CP方案配合干扰素腹腔化疗治疗卵巢浆液性乳头状囊腺癌的临床疗效评价[J].中外医疗，2008，(02): 6.