替罗非班治疗急性冠脉综合征的临床应用进展

天津市泰达国际心血管病医院（300457）韩丽

急性冠状动脉综合征(acute coronary syndromes，ACS)是一种常见的严重的心血管疾病，是冠心病的一种严重类型。常见于老年、男性及绝经后女性、吸烟、高血压、糖尿病、高脂血症、腹型肥胖及有早发冠心病家族史的患者。ACS患者常常表现为发作性胸痛、胸闷等症状，可导致心律失常、心力衰竭、甚至猝死，严重影响患者的生活质量和寿命。由于不同类型的ACS的治疗策略存在一定差异，根据患者发病时的心电图ST段是否抬高，可将ACS分为急性ST段抬高性心肌梗死（STEMI）和非S T段抬高性急性冠状动脉综合征（NSTE-ACS）。其中，心肌损伤血清生物标志物[肌酸激酶同工酶（CK）-MB 或心脏肌钙蛋白（Cardiac troponin，cTn）]测定结果，NSTE-ACS又包括非ST段抬高性心肌梗死（NSTEMI）和不稳定型心绞痛（UA）。

绝大多数ACS是冠状动脉粥样硬化斑块不稳定的结果。动脉粥样硬化斑块的不稳定是ACS发病的共同机制。尽管STEMI和NSTE-ACS的病理机制均包括冠状动脉粥样硬化斑块破裂、血栓形成，但STEMI时，冠状动脉常常急性完全阻塞，因此需直接行冠脉介入治疗( PCI)或静脉溶栓，以早期、充分和持续开通血管，使心肌充分再灌注。然而，NSTE-ACS时，冠状动脉虽严重狭窄但常常存在富含血小板的血栓性不完全阻塞。ACS患者体内往往存在易损斑块。与稳定斑块相比，易损斑块纤维帽较薄、脂核大、富含炎症细胞和组织因子。斑块破裂的主要机制包括单核巨噬细胞或肥大细胞分泌的蛋白酶消化纤维帽；动脉壁压力、斑块位置和大小、血流对斑块表面的冲击等。ACS患者通常存在多部位斑块破裂，因此多种炎症、血栓形成及凝血系统激活的标志物增高。

患者在心绞痛发作之前，常有血压增高、心率增快、肺动脉压和肺毛细血管压增高的变化，反映心脏和肺的顺应性减低。发作时可有左心室收缩力和收缩速度降低、射血速度减慢、左心室收缩压下降、心搏量和心排血量降低、左心室舒张末期压和血容量增加等左心室收缩和舒张功能障碍的病理生理变化。左心室壁可呈收缩不协调或部分心室壁有收缩减弱的现象。AMI时主要出现左心室舒张和收缩功能障碍的一些血流动力学变化，其严重度和持续时间取决于梗死的部位、程度和范围。右心室梗死在AMI患者中少见，其主要病理生理改变是急性右心衰竭的血流动力学变化，右心房压力增高，高于左心室舒张末期压，心排血量减低，血压下降。

盐酸替罗非班阻止纤维蛋白原与糖蛋白IIb/IIIa结合，因而阻断血小板的交联及血小板的聚集[1]。体外试验显示，盐酸替罗非班可抑制二磷酸腺苷（ADP）诱导的血小板聚集及延长健康受试者和冠心病患者的出血时间（BT）[2]，这表明盐酸替罗非班可强效抑制血小板功能[3]。因此，替罗非班被广泛应用于急性冠脉综合征的治疗[4][5]。本文对替罗非班治疗急性冠脉综合征中的应用计量、作用机理以及对血管内皮细胞的影响等方面做一综述，以期为临床合理用药提供一定的依据。

1 替罗非班在ST段抬高型急性冠脉综合征的临床应用

急性心肌梗死在PCI的治疗过程中，常采用药物洗脱支架，能够有效地改善急性心肌梗死患者的预后效果，显著降低患者在中、远期再次狭窄及远期不良反应发生率[6]。但是采用药物洗脱支架治疗会严重影响病变部位和远期血管内皮细胞的恢复和功能的修复速度，此外，还会影响皮内细胞介导的舒血管作用，使缺少内皮细胞保护的血管直接暴露在大量的缩血管物质（如血清素、血栓素等）中，血管的收缩，会使血栓进一步加重，严重影响梗死区域的血流速度，间接增加了PCI术后的缺血事件发生率，使患者的近期预后效果不理想[7]。临床应用替罗非班能够显著地改善急性心肌梗死在PCI术后的近期预后，而且使药物洗脱支架的治疗效果更加理想，显著提高患者的近期及远期的预后效果。替罗非班的作用机制主要有以下几方面：①通过抑制纤维蛋白原和血小板Ⅱb/Ⅲa受体结合，从而抗血小板聚集、激活，降低病变部位的血栓负荷[8]；②抑制血小板在激活过程中释放的大量缩血管物质及炎症因子，从而降低炎症反应和血管进一步收缩的情况，提高梗死血管的复流[9]；③改善由药物洗脱支架引起的内皮细胞功能紊乱，提高内皮细胞介导的舒血管作用和PCI术后的梗死血管的血流。减少血流介导的扩血管作用的随机性，改善梗死相关血管的血流量和缺血状况。④降低PCI治疗过程中的微血栓脱落引发的血管远端栓塞发生率，改善患者的微循环，增加梗死区域的灌注。替罗非班通过上述四个方面的治疗效果，有效地提高梗死血管的血流开通率，并改善梗死区域灌注，从而提高心肌细胞水平，减少心肌无复流区域的坏死面积，改善心功能，还降低了急性心肌梗死在PCI治疗过程中的死亡率和不良反应（如中风、心力衰竭、缺血等）发生率。

2 替罗非班在非ST段抬高型急性冠脉综合征的临床应用

冯姗等人的研究提示[10]，急性冠脉综合征的患者采用血小板Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂（替罗非班）联合PCI治疗能够显著降低患者在治疗期间主要心血管不良事件（MACE）的发生率及远期预后再次并发心梗的发生率和死亡率，尤其是患者在早期应用二者联合治疗，效果更佳。而患者不使用替罗非班，单纯采用PCI或保守治疗其近期MAGE发生率及远期再狭窄率均显著升高。这一研究结果表明在急性心肌梗死的患者的早期治疗中采用替罗非班联合PCI，能够有效的降低急性冠脉综合症患者的近期、远期的预后效果。而且在采用替罗非班治疗的过程中进行PCI术相比在使用替罗非班后进行PCI术的治疗效果更加理想。因此，临床针对高危的NSTEACS患者，需要在早期进行替罗非班联合PCI的治疗。

3 替罗非班临床应用的剂量

随着血小板的抑制程度不断增加，血小板Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂改善PCI术后的预后效果也更加明显，但是与此同时发生出血及严重并发症的几率也会增加[9]。两者之间的最佳平衡点目前尚未能找到，仍需要进一步研究。目前大多数学者的观点是：在此类药物使用过程中，血小板的聚集抑制达到80%以上，才能更好改善PCI的预后效果[10][11][12]。但是临床治疗中表明，使用剂量为10μg/kg静脉推注+0.15μg·kg-1·min-1静脉维持的替罗非班效果不明显。何宗云、吴焱贤等人的研究结果显示[13]，替罗非班在给药的15min内血小板抑制率较低仅有83%，可见替罗非班的使用剂量不足。依据以上的临床实践数据，笔者总结两个替罗非班的应用剂量，为临床治疗提供参考：①静脉推注10μg/kg+静脉维持0.4μg·kg-1·min-1+静脉维持（30min后）0.15μg·kg-1·min-1。这种用药的剂量能够显著提高替罗非班的血小板抑制率，而且能够降低患者围手术期出现MACE事件发生率，但是出血及其他并发症发生的危险性也会有所增加[2][14]。②静脉推注25μg/kg+静脉维持0.15μg·kg-1·min-1。这种用药的剂量能够使血小板的抑制达到理想效果，而且降低围手术期MACE事件发生率，但是出血及其他并发症发生的危险性也相对增加[2][15]。

4 替罗非班对内皮细胞的影响

血小板Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂在抑制血小板介导中能够起到缩血管的作用，而且此类药物除了具有抗血小板的作用外，还能够抑制血小板释放过量的氧自由基、血清素及血栓素达到抑制缩血管的作用，从而保持远端冠状动脉的舒张反应[14]。Winter[16]研究发现内皮细胞依赖的舒血管物质（乙酰胆碱）与内皮细胞非依赖的舒血管物（硝普钠）联合替罗非班使用前后的血流量变化，结果表明乙酰胆碱联合替罗非班能够有效的加强血流量，而且要强于硝普钠联合替罗非班加强的血流量。可见替罗非班的扩血管作用主要是增强NO生物的活性提高内皮细胞的功能，增强内皮细胞介导的舒血管作用，从而改善血流量。但目前尚不了解替罗非班改善NO生物活性介导扩张血管的治疗机制。大部分学者认为，替罗非班能够抑制血小板的激活，在抑制血小板的过程中释放活性氧族，氧族介导的超氧化作用增强NO生物的活性[8][17]。

5 总结

替罗非班是一种非肽类的血小板糖蛋白IIb/IIIa受体的可逆性拮抗剂，通过阻断血小板聚集最后的共同通路，有效抑制血小板聚集来达到抗凝效果。目前，替罗非班已被广泛应用于急性冠脉综合征的治疗临床，疗效确切，但关于其临床应用计量及应用时机仍存在一定的争议，因此，有必要进行大规模前瞻性多中心随机临床对照研究对替罗非班的应用计量及应用时机进行研究，为其临床应用提供更为有效的依据。