药品生产质量管理规范（2010年修订）检查指南

北京市食品药品监督管理局（100053）丛骆骆 等

（接2月上）

3. 抽查2～3个品种的年度质量回顾信息，了解中间控制或环境监测结果趋势，若有出现异常时企业是否按照相应的偏差处理程序进行处理。

无菌制剂

应同时考虑是否满足“无菌制剂”附录第50条、第58条、第62条、第63条、第65～69条、第70～75条相关要求。

1. 必要时，应当定期检测制药用水的细菌内毒素，保存检测结果及所采取纠偏措施的相关记录。

2. 应当根据所用灭菌方法的效果确定灭菌前产品微生物污染水平的监控标准，并定期监控。必要时，还应当监控热原或细菌内毒素。

3. 可采用湿热、干热、离子辐射、环氧乙烷或过滤除菌的方式进行灭菌。每一种灭菌方式都有其特定的适用范围，灭菌工艺必须与注册批准的要求相一致，且应当经过验证。

4. 任何灭菌工艺在投入使用前，必须采用物理检测手段和生物指示剂，验证其对产品或物品的适用性及所有部位达到了灭菌效果。

5. 所有的待灭菌物品均须按规定的要求处理，以获得良好的灭菌效果，灭菌工艺的设计应当保证符合灭菌要求。

6. 应当通过验证确认灭菌设备腔室内待灭菌产品和物品的装载方式。

7. 应当按照供应商的要求保存和使用生物指示剂，并通过阳性对照试验确认其质量；使用生物指示剂时，应当采取严格管理措施，防止由此所致的微生物污染。

8. 应当有明确区分已灭菌产品和待灭菌产品的方法。每一车（盘或其他装载设备）产品或物料均应贴签，清晰地注明品名、批号并标明是否已经灭菌。必要时，可用湿热灭菌指示带加以区分。

9. 每一次灭菌操作应当有灭菌记录，并作为产品放行的依据之一。

10. 热力灭菌通常有湿热灭菌和干热灭菌，应当符合以下要求。

10.1 在验证和生产过程中，用于监测或记录的温度探头与用于控制的温度探头应当分别设置，设置的位置应当通过验证确定。每次灭菌均应记录灭菌过程的时间-温度曲线。

采用自控和监测系统的，应当经过验证，保证符合关键工艺的要求。自控和监测系统应当能够记录系统以及工艺运行过程中出现的故障，并有操作人员监控。应当定期将独立的温度显示器的读数与灭菌全过程中记录获得的图谱进行对照。

10.2 可使用化学或生物指示剂监控灭菌工艺，但不得替代物理测试。

10.3 应当监测每种装载方式所需升温时间，且从所有被灭菌产品或物品达到设定的灭菌温度后开始计算灭菌时间。

10.4 应当有措施防止已灭菌产品或物品在冷却过程中被污染。除非能证明生产过程中可剔除任何渗漏的产品或物品，任何与产品或物品相接触的冷却用介质（液体或气体）应当经过灭菌或除菌处理。

11. 湿热灭菌应当符合以下要求。

11.1 湿热灭菌工艺监测的参数应当包括灭菌时间、温度或压力。

腔室底部装有排水口的灭菌柜，必要时应当测定并记录该点在灭菌全过程中的温度数据。灭菌工艺中包括抽真空操作的，应当定期对腔室作检漏测试。

11.2 除已密封的产品外，被灭菌物品应当用合适的材料适当包扎，所用材料及包扎方式应当有利于空气排放、蒸汽穿透并在灭菌后能防止污染。在规定的温度和时间内，被灭菌物品所有部位均应与灭菌介质充分接触。

12. 干热灭菌符合以下要求。

12.1 干热灭菌时，灭菌柜腔室内的空气应当循环并保持正压，阻止非无菌空气进入。进入腔室的空气应当经过高效过滤器过滤，高效过滤器应当经过完整性测试。

12.2 干热灭菌用于去除热原时，验证应当包括细菌内毒素挑战试验。

12.3 干热灭菌过程中的温度、时间和腔室内、外压差应当有记录。

13. 辐射灭菌应当符合以下要求。

13.1 经证明对产品质量没有不利影响的，方可采用辐射灭菌。辐射灭菌应当符合《中华人民共和国药典》和注册批准的相关要求。

13.2 辐射灭菌工艺应当经过验证。验证方案应当包括辐射剂量、辐射时间、包装材质、装载方式，并考察包装密度变化对灭菌效果的影响。

13.3 辐射灭菌过程中，应当采用剂量指示剂测定辐射剂量。

13.4 生物指示剂可作为一种附加的监控手段。

13.5 应当有措施防止已辐射物品与未辐射物品的混淆。在每个包装上均应有辐射后能产生颜色变化的辐射指示片。