尼妥珠单抗在晚期胰腺癌综合治疗中的疗效分析

中国人民解放军总医院（100853）李娟 苏丹 张婷婷 白莉

胰腺癌目前仍然是预后最差的实体性肿瘤，根治性手术是目前唯一有潜在治愈可能性的治疗手段，但多数病人在确诊时已处于晚期而失去了手术的机会，而传统放、化疗的临床疗效有限，甚至伴有严重的毒副反应[1]，患者难以耐受。随着对胰腺癌生物学行为的深入了解和分子靶向药物治疗时代的到来，多种靶向治疗药物已广泛应用于胰腺癌的临床治疗中。本研究对19例晚期胰腺癌患者应用尼妥珠单抗进行综合治疗，取得较好的疗效，现将我院采用尼妥珠单抗在晚期胰腺癌综合治疗中的疗效总结、报告如下，以供临床对此类疾病治疗的参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2009年12月至今，我院共收治应用尼妥珠单抗治疗至少3周（200mg/周），且疗效可以评价的晚期胰腺癌患者共19例，其中初治患者10例，复治患者9例。女性4例，男性15例；年龄42～70岁，中位年龄54岁。KPS评分70～90分，其中胰头癌11例，胰体尾癌8例。19例患者中，经病理学检查确诊13例（均为胰腺癌），其中经B超引导下穿刺活检9例，开腹探查取活组织检查6例；经临床确诊6例（主要为影像学检查结合CA199水平）。黄疸14例，伴严重腹背部疼痛（评分2～3分）16例，转移部位肝脏12例，肺脏6例，淋巴结8例，骨骼3例，具体见附表1。

1.2 治疗方法 应用尼妥珠单抗治疗至少3周（200mg/周）。19例患者中，除1例初治患者应用尼妥珠单抗先与放疗再与健择联合、1例复治患者应用尼妥珠单抗联合白蛋白紫杉醇外，其余17例均采用尼妥珠单抗联合健择方案治疗。

1.3 疗效判定

1.3.1 疾病相关症状改善（Disease related symptom improvement，DRSI）判断标准DRSI是对疼痛、体力状况及体重改变做出的综合评估，一般为临床收益反映，即疼痛程度减轻≥50%，镇痛药用量减少≥50%，体力状况改善≥20分；或疼痛强度、镇痛药用量和体力状况稳定，体重增加≥7%。体力状况采用Kamofsky体力积分法评估。

1.3.2 疗效评价根据RECIST的CR、PR、SD、PD标准，CR为所有目标病灶消失并维持4周以上；PR为基线病灶长径总和缩小≥30%以上并维持4周以上；SD为基线病灶长径总和缩小30%以下，或增大不超过20%并维持4周以上；PD为基线病灶长径总和增加≥20%或出现新病灶。

1.4 统计分析方法 采用SPSS19.0软件，生存分析采用Kaplan-Meier法，计数资料采用卡方检验。P＜0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 DRSI评估

2.1.1 尼妥珠单抗联合化疗止痛效果评估 19例患者用药前均有不同程度的疼痛症状，服药后12例达到无痛程度，2例患者疼痛减轻，5例患者疼痛无改善（见附表2）。止痛药分级（见附表3：1-服用非服用非阿片类止痛剂，如吲哚美辛等；2-服用弱阿片类止痛剂，如可待因等或并用非阿片类止痛剂；3-强阿片类止痛剂，如吗啡制剂）或并用非阿片类止痛剂。从附表3可以看出，12例患者疼痛改善后，不再口服止痛药，有2例患者从口服强吗啡类药品，改用弱吗啡类药片，有2例患者从口服弱阿片类药片改服非阿片类药物，另有3例患者治疗后仍服用强吗啡类药品。

2.1.2 KPS评分 有15例患者的体力状况明显提高，有4例患者的体力状况提高不明显。

2.1.3 体重评估 体重增加7例，无效12例，有效率36.8%。

2.2 近期疗效 19例患者中无CR，1例为PR，疾病控制率（DCR）为52.6%（10/19）。

2.3 PFS相关分析 所有19例患者均能计算PFS。19例患者PFS最短为0.60个月，最长为8.00个月（初治，先联合放疗，再与化疗联合）。

2.4 临床特征与尼妥珠单抗近期疗效的关系 两者的关系提示性别、年龄、尼妥珠单抗治疗时状态（初治或复治）及用法、用药前是否手术与疗效无明显相关性（P＞0.05）。

2.5 生存时间 剔除2例（失访病例），余17例可随访至OS。生存期最短为3个月，最长为31个月，截至2013年3月31日随访结束时，已死亡15例（15/17），中位生存期为11.75个月。

2.6 不良反应 化疗期间出现的不良反应主要是恶心呕吐、骨髓抑制和肝功能损害，未出现Ⅳ级不良反应，无不耐受治疗副反应而停药现象。

附表1 19例胰腺癌患者临床及病理基本特征分析

3 讨论

胰腺癌作为我国消化系统最常见的恶性肿瘤，多数患者在确诊时已处于晚期，失去了手术机会，传统放、化疗疗效有限。再加上其肿瘤的恶性的生物学特性，患者的生存预后极为不良。我院刘丽威总结了自2002年1月～2008年7月间我科收治的147例晚期胰腺癌患者的中位生存期仅为6.1个月[2]。

随着对恶性实体瘤发病机制等生物学行为的深入探索和研究，分子靶向治疗正逐渐成为肿瘤治疗的研究热点。大量研究表明，胰腺癌细胞存在多种生长因子及其受体的过度表达，特别是EGF及其受体EGFR家族的共表达在胰腺癌的发生、发展中起重要作用。NCIC PA.3临床研究将569例晚期胰腺癌患者按1∶1随机接受吉西他滨联合厄罗替尼或吉西他滨联合安慰剂治疗结果显示，吉西他滨联合厄罗替尼较单药吉西他滨在提高总生存（OS）（6.2个月VS5.9个月；HR：0.82；P＝0.038）上存在有统计学意义的差异，因此该联合方案也被美国FDA批准用于晚期胰腺癌的一线治疗[3]。

目前，在我国，吉西他滨一直作为晚期胰腺癌的标准治疗方案[4]。程月鹃、白春梅等报告厄罗替尼联合吉西他滨一线治疗进展期胰腺癌的DCR55%，中位PFS 4.0个月，总生存期8.0个月[5]。

尼妥珠单抗（Nimotuzumab；商品名：泰欣生）是我国批准的第一个以表皮因子受体（EGFR）为靶点的人源化单克隆抗体药物，也是世界上第三个用于治疗实体瘤的单克隆抗体。常见不良反应有寒战、发热、乏力、皮疹、瘙痒、色素沉着、低血压和血压波动、头痛、眩晕、嗜睡、恶心呕吐等。但尼妥珠单抗联合放化疗不增加放化疗的副反应，且与其他单克隆抗体相比，尼妥珠单抗不良反应轻微，可能原因为：①尼妥珠单抗对EGFR表现中等亲和力，对高表达EGFR的肿瘤细胞具有高亲和力，而对低表达EGFR的正常组织细胞亲和力低。其他抗EGFR的单克隆抗体不仅对肿瘤细胞表现出高亲和力，对正常组织细胞也表现出高亲和力，因此引起的不良反应发生率及严重程度高于尼妥珠单抗。②人源化程度高，因此抗鼠抗体反应发生率减低。大量研究资料显示，尼妥珠单抗对于头颈癌、神经胶质瘤、结直肠癌等多种恶性实体瘤均有显著疗效[6]。国外多中心应用尼妥珠单抗单药治疗54例一线化疗失败的晚期胰腺癌患者总结中位无进展生存为6.7周，中位总生存为18.1周[7]。目前，基于Ⅱ期临床试验结果，国外也正在进行尼妥珠单抗联合健择对比安慰剂联合健择治疗晚期胰腺癌的临床试验。国内有关泰欣生在胰腺癌方面的临床应用情况尚未见相关报道。

附表2 疼痛程度改变情况

附表3 止痛药使用改变情况

本研究19例患者中，除1例应用尼妥珠单抗先与放疗再与健择联合、1例应用尼妥珠单抗联合白蛋白紫杉醇，其余17例均采用泰欣生联合健择方案治疗。疾病控制率为52.6%，中位PFS和中位OS分别为3.57个月和11.75个月。中位PFS与OS远高于国外临床试验，分析其原因，可能因本研究多为初治患者（10/19），其身体状态及耐受性较好，且采用的是尼妥珠单抗与放、化疗联合的多手段综合治疗。相对于国内外厄罗替尼靶向治疗胰腺癌临床试验结果，不难看出，本研究中DCR与中位PFS与上述研究较为相似，但是OS得到了显著的提高。进一步经单因素分层分析结果提示，性别、年龄、尼妥珠治疗时状态（初治或复治）及TNM分期（Ⅲ或Ⅳ期）、用药周数均不影响OS（P＞0.05）。值得指出的是，本研究样本量较小，经上述因素分层后样本分配不均衡，因此期待今后进行大样本研究以得出更为肯定的结论。但是对于大多数晚期胰腺癌患者而言，除了关心生存期及治疗是否有效外，也非常注重临床症状如厌食、抑郁、体力状况的下降及生活质量问题。本研究结果显示，尼妥珠单抗联合化疗明显改善了肿瘤相关症状，提高了患者的生活质量。

从安全性分析，针对EGFR进行肿瘤治疗的单克隆抗体药物的不良反应主要表现为痤疮样皮疹，发生率常在50%～80%以上，常在用药后2周内出现，皮疹多分布于颜面部、头皮、胸部和背部，可表现为小丘疹或脓疹，严重者甚至影响到癌症患者进一步治疗。尼妥珠单抗是高度人源化鼠源单抗，在人体长期应用也未产生人抗鼠抗体反应。此外，尼妥珠单抗与EGFR的中等亲合力能保证抗体在体内达到最佳分布，肿瘤摄取量高而正常组织摄取量低，最大程度地减低了皮肤毒性。上述的国外应用胰腺癌尼妥珠单抗Ⅱ期临床试验的54例患者中仅5例出现Ⅰ度皮疹，而其他副作用也较轻，患者均可耐受[7]。本组19例患者中，仅2例出现了Ⅰ度皮疹，未出现严重不良毒副反应，没有患者因不耐受而停止治疗的现象。

综上所述，尼妥珠单抗在晚期胰腺癌的综合治疗中能提高疗效，安全性较好，肿瘤相关症状改善明显，是晚期胰腺癌患者的有效选择之一，期待大规模的临床试验进一步确认其应用价值。