缓释/ 控释制剂的风险管理

刘树林 叶 华 翟永松 王满元 高子淳

1.国药控股北京有限公司，北京 100077；2.中央民族大学管理学院，北京 100081；3.首都医科大学中医药学院，北京 100069；4.北京市石景山中医医院，北京 100043

缓释/控释制剂 （controlled release preparations，CRP）是指在规定的介质中，减缓释放药物，通过控制释放来控制药物在人体内的吸收，使药物在人体内保持相对平稳的血药浓度，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少的长效制剂。 缓释/控释制剂的区别在于， 控释制剂要求缓慢恒速或近恒速释药，而缓释制剂没有恒速释药的要求。 由于缓释/控释制剂能够降低血药浓度波动，避免“峰谷”现象，胃肠刺激性小，能减少给药次数，药物疗效更稳定，因此能显著增加患者依从性，临床应用广泛。

近年来，医药工作者在换控释制剂设计、辅料筛选、成型工艺以及体内外相关性等方面进行了大量的研究，缓/控释制剂的理论趋于成熟，新技术新方法不断涌现，工业生产技术迅速发展。 以其在治疗方面的优势及商业价值， 缓/控释给药技术在制剂中的研究日益活跃，越来越多的CRP 广泛应用于临床。 根据国家食品药品监督管理总局公布的数据，目前我国已经核发的CRP 批准文号有778 个， 其中缓释制剂文号749 个，控释制剂文号29 个。

CRP 具有多种类型，包括骨架缓控释制剂、渗透泵型缓控释制剂、薄膜包衣缓控释制剂、缓控释微丸等， 口服缓控释制剂剂型结构对药物释放有较大影响。因此，从外观上看剂型相同的CRP，可能分属不同类型，其释药机制可能存在较大差别，服用方法不尽相同。

CRP 一般1 日给药1～2 次， 由于服药次数少，CRP 的剂量多为普通制剂的2～3 倍，若其体内药物释放出现异常， 容易引发药物过量造成的不良反应，一些治疗指数窄的药物甚至有致命危险。 1985 年Hendeles 等[1]发现高脂食物能引起Theo-24（茶碱缓释胶囊）剂量突释，可造成受试者出现中毒症状，CRP 的安全性问题开始引起关注。 2005～2007 年芬太尼缓释制剂造成多例患者呼吸抑制甚至死亡的严重事件[2]。 刘广华[3]报道了布洛芬缓释胶囊的过量反应。 文拉法辛缓释剂有与酒同服导致死亡的报道[4]。 硫酸吗啡控释片的不良反应发生率很高，在122 例病例中，有108例患者发生了不同程度的不良反应[5]。2013 年美国FDA发布公告称，与唑吡坦其他制剂相比，服用其缓释制剂（Ambien CR）后，次日早晨警敏度的损伤风险最高，从事驾驶等活动的风险增加，建议降低睡前服用剂量[6]。

随着CRP 品种的增加及其临床广泛应用，关于CRP安全性的报道呈上升趋势。为了将CRP 的用药风险降至最低， 加强CRP 的风险管理对于保障患者用药安全具有重要意义。

1 2010 年版《中国药典》中收载CRP 的情况

2010 年版《中国药典》二部中收载的CRP 品种共计20个，具体品种的临床应用、药理类别、规格、剂型见表1。

1.1 按照剂型分类

按照剂型分，口服缓释片13 种，口服缓释胶囊6种，外用贴片1 种。 CRP 以口服的片剂和胶囊剂为主，一方面片剂、胶囊剂工业生产较为成熟，不仅生产成本较低，同时能够保证制剂释药行为的稳定；另一方面，CRP 一般不用于急症治疗，制成片剂、胶囊剂等口服剂型，适于患者服用，依从性好。

需要注意的是，从外观上看虽然同为片剂或胶囊剂，但缓/控释机制有所不同，只有“骨架型”的CRP 才可能掰开吞服，例如盐酸曲马多缓释片（奇曼丁）、盐酸维拉帕米缓释片（缓释异搏定）、单硝酸异山梨酯缓释片（依姆多），此类片剂表面有划痕，应按照说明书从划痕处掰开后服用。 对于释药原理为“膜控型”的CRP 则必须整片吞服，因为衣膜一旦破坏，进入人体后，所含大剂量药物会快速释放出来，造成过量反应。所有CRP 都不可咀嚼或溶化后服用。 此外，即使通用名称相同的制剂其缓/释机制也可能不同， 是否能够掰开服用需要参照说明书。

1.2 临床应用

心血管系统用药占6 种， 其中血管舒张药4 个，降压药2 种；镇痛药5 种，其中中枢镇痛药4 个，解热镇痛非甾体抗炎药1 种； 呼吸系统疾病药物4 种，其中β2肾上腺受体激动剂2 种，镇咳药、祛痰药各1种；此外，抗贫血药、抗生素、雌激素药、电解质补充药、抗躁狂药各1 种。 CRP 的应用集中在心血管系统用药、中枢镇痛药方面和呼吸系统用药，因为高血压、冠心病、疼痛、哮喘等疾病需要药物维持稳定的血药浓度，而普通制剂消除半衰期较短，需要频繁服药，容易造成血药浓度的不稳定，影响疗效。 同时，这三类CRP的不良反应报道较多，特别是中枢镇痛药物过量容易引发严重的后果。

1.3 服药频次

每周用药1 次的1 种， 每日服药1 次的3 种，每日服药1～2 次的4 种，每日服药2 次的11 种，每日服药2 次以上的1 种。 多数药物服药1～2 次或2 次，服药间隔为12 h，一般要求不小于8 h。 服药次数少，间隔长，不仅方便患者，也可有效避免漏服问题。

表1 2010 年版《中国药典》二部中收载的CRP 品种

1.4 服药时间

要求餐前服药的2 种， 要求餐后服用的2 种，要求餐后或餐时服用的2 种，其他品种无明确要求。 有些CRP 的释放不受饮食影响， 例如硝酸异山梨酯缓释胶囊；明确餐前服用的制剂，则提示其释药易受食物的影响；除了服药时间，要特别关注进食种类，服药后饮酒能够造成盐酸吗啡缓释片和硫酸吗啡缓释片的突释。

1.5 给药剂量

10 种每次服用1 粒，3 种每次服用1～2 粒，7 种要求个体化调整剂量。 50%的CRP 每次服用1 粒，降压药、中枢性镇痛药因个体耐受性不同，需要个体化调整剂量。 由于CRP 调整剂量不方便，因此药典收载的CRP 有5 个品种具有多个剂量， 以满足不同病情或耐受性患者服用。

2 CRP 的风险分析

2.1 药品研发方面存在的缺陷

在CRP 研发过程中，药学研究阶段主要以释放度作为制剂处方及制备工艺筛选的指标。口服缓控释制剂的释药行为可受诸多因素的影响，通过研究溶出装置及其转速、释放介质、离子强度等因素对释放度的影响，模拟胃肠道蠕动、pH 对CRP 释药行为的影响。对于体内外相关性、释药度与药物动力学、药物动力学与药效之间的关系研究不深入。由于释放度实验的局限性，最后确定的制剂处方及制备工艺往往仅停留在保证CRP 在模拟状态下的释放符合要求。 实验研究与临床应用之间存在差距，例如，释放介质一般不选择乙醇溶液，但研究证实乙醇对缓释制剂的释放度有显著影响[7-8]。 更为重要的是，释放不等同于吸收，CRP 在体吸收受到生物因素的影响， 如昼夜节律、吸收部位、年龄及食物等。 最终的结果是，体外缓/控释行为能够满足设计要求，但体内外相关性差，特别是药物释放度与药物动力学之间相关性差。

在临床研究方面，虽然受试者具有一定的数量和代表性，但最终确定的给药剂量是一个平均值，个体数据比平均数据更能反映制剂在群体内的真实吸收情况。 因此，对于多剂量的CRP 来说，平均值并不能保证用药者的安全，表1 中的部分品种需“个体化调整剂量”也说明了这一点。 此外，临床研究阶段，虽然也研究食物种类对药物动力学的影响，但食物的种类有限，并且受试者数量限制，不能有效发现发生概率较低的不良反应。

人体的体温、心率、血压、血糖以及内源性物质水平均随时间呈现周期性波动，因此在该方面起作用的药物，制成缓/控释制剂平稳释药未必适宜。 还有一些体内半衰期很短或很长、毒性较大的药物也试图开发成缓/控释制剂， 这些都在一定程度上增加了CRP 的安全性隐患。

2.2 药品注册审批方面存在的问题

目前国产的CRP 多为仿制药，一方面，我国仿制药与原研药释放度相似性评价起步较晚，有些评价难题还有待解决， 例如在仿制过程中改变了药物缓/控释机制、剂型、剂量，在释放度相似性评价时找不到适宜的参照药品；另一方面，早期的仿制药临床研究方面要求较低，主要评价与原研药的生物等效性，与安全性相关的生物因素、食物因素等对于药物生物利用度和程度的影响缺乏系统性评价。

进口CRP 审批方面， 存在简单照搬出口国剂量的现象，文献报道约1/3 患者在服用5-单硝酸异山梨酯缓释片后出现不良反应，原因之一是中国人对该药的生物利用度高于白种人，但应用剂量上参照了美国FDA 用量[9]。

部分CRP 说明书没有“药物过量”项，仅注明“如服用过量或出现严重不良反应，应立即就医”的忠告，并未说明服用过量出现的症状及治疗措施，不能有效地指导医生或患者认识到过量服用的危害及开展针对性治疗。

2.3 药品生产工艺和质量控制方面存在的不足

我国缓/控释制剂研究起步晚， 制剂生产水平较低，生产设备相对落后，很多缓/控释制备关键技术还未能完全掌握，在生产中存在私自改动工艺或改换辅料的问题。这些问题导致药物的释放速度难以符合设计要求，批次之间释药行为相似性差，药品疗效不稳定，甚至出现药物的突释现象，产生毒性反应。

与药品研发过程存在的问题相同，CRP 的生产过程和产品质量控制主要也是采用体外药物释放度实验，常用的释放介质有脱气的新鲜纯化水、稀盐酸或pH 3～8 的磷酸盐缓冲液[10]，实验方法和释放介质的有限性难以反映工艺过程变化对药物在体内的释药行为的影响。

2.4 药品使用不当造成的问题

由于CRP 属于新型给药系统， 释药机制复杂多样，在临床应用方面存在不合理使用的现象，包括用药次数过多或过少、剂量过大或过小，咀嚼或掰开使用等，其中以服用次数过多较为突出[11]。 主要有三方面原因：一是有些医生对CRP 的重视程度不够，误把只能整片吞服的缓/控释制剂开出服用1/2、1/3 等剂量；或者对于缓释、控释制剂之间的区别认识模糊，例如硝苯地平缓释片每日服用2 次，其控释片每日服用1 次，有些混淆了药物剂型，开具处方时误开缓释片每日服用1 次； 或者对于CRP 的用法用量把握不准确，有些制剂应当每日1 次，每次1 片，医师的处方误开为每日3 次，每次1 片。 另一方面，患者对于CRP的概念淡漠，把CRP 当做普通制剂对待，在应用时不遵照说明书或医嘱自行加减药量， 或者将药物掰开、咀嚼或溶化后服用。 错误的服用方法增加了CRP 服用的安全性问题，可能造成服剂量过大，破坏药物结构造成大剂量药物突释， 由于缓/控释制剂的剂量比普通制剂大，可能导致患者出现药物过量甚至中毒反应。 第三，同种药物的CRP 可能有多个含量规格或剂型，医生或患者随意更改服用规格或剂型。不同剂型、不同给药途径的药代动力学不同，可能导致药物虽然等量但不等效。

2.5 胃肠道生理因素对CRP 安全性的影响

胃肠道内容物，特别是食物，能够改变CRP 的释药行为，从而对其安全性产生影响，其中食物造成的药物突释危害较大。 服用芬太尼、吗啡类镇痛剂饮酒可造成严重的用药过量症状甚至死亡[12]，Fadda 等[13]对Salofalk、Asacol 和Pentasa 三 种CRP 的 体 外 研 究 证实，在酸性或40%乙醇中暴露一定时间，Pentasa 出现剂量突释，Asacol 则出现了释药延迟，Salofalk 在不同的释放条件下出现了复杂的释药行为。

饮食前后胃肠道生理状况将发生变化， 如胃内pH 值上升，胃排空延缓，胃肠道分泌液增加，肝血流增加等。 这些变化可直接和间接影响CRP 的释放、吸收、分布、代谢、排泄等环节。 此外，随着年龄的增加，胃酸分泌减少，药物的释放若受pH 影响，则不同年龄人群服用缓控释制剂体内溶出的差别较大。

3 完善CRP 风险管理的建议

3.1 提高CRP 注册的技术要求

药品审批主管部门应加强对CRP 的审批监管，提高药品注册的技术要求。 根据已有的CRP 不良反应研究结果，在药学研究资料中增加释放度评价方法及溶出介质种类，特别是增加高脂食物、乙醇等释放介质， 模拟实际应用过程中药物释放环境的多样性，保证不同批次之间释药行为的稳定性，药物在个体内外释药行为的一致性；在临床研究中，加强饮食前后、饮食种类对于CRP 生物利用度及安全性影响的研究，受试者的选择要综合考虑用药者的年龄及病理生理情况。 对于以上市CRP 要做好Ⅳ期临床研究，考查广泛使用条件下的药物疗效和不良反应，评价改进给药剂量。

仿制药审批方面，规范仿制药与原研品种释放度相似性， 可仿照日本橙皮书尽快建立CRP 溶出曲线标准；鉴于CRP 的特殊性，仿制药除了加强释放度研究，更要加强生物等效性研究，避免出现体外释放度相似但体内生物利用度不等效的情况。进口药审批方面，临床研究资料中应强化不同人种对剂量的耐受性研究。此外，对已上市品种开展再评价工作，特别是与原研制剂释放度相似性评价，对于制剂存在的安全隐患，应采取措施敦促企业加强CRP 基础研究，责令企业修改说明书等。

规范和完善CRP 说明书， 在说明书中增加缓/控释原理，详细描述制剂的药物动力学参数；督促企业完善“药物过量”项，说明服用过量出现的症状及治疗措施；在“注意事项”中对于服用方法不当或饮食可引起严重不良后果的事项应加粗字体或加黑框警告，对可能破坏制剂完整性的情况也应列出；在“用法用量”项下，服用时间、服用次数应以显著方式标明。

3.2 严格控制生产工艺及质量监测

合格的药品是生产出来的， 一方面，CRP 生产企业应严格按照批准的处方和生产工艺生产药品，不得随意更改辅料或变动生产工艺； 制订完善的生产操作规程并做好相关记录， 保证产品质量均一性和可追溯性。 另一方面，应加强工艺过程的验证，验证是保证药品生产过程质量体系有效运行的重要手段，工艺验证强调生产工艺的重现性和稳定性， 通过工艺验证对生产条件、操作参数、工艺限度以及原材料的投入等进行评估，证明重要工艺步骤以及验收标准的可靠性， 从而确信产品能满足规定的质量要求[14]。第三，通过研究确需优化生产工艺的，或需要变更辅料的，应经工艺验证，并经国家药品监督管理部门批准后方可变更。

检验是保证药品质量的关键环节，应加强对CRP制剂的质量控制研究， 明确影响CRP 释药行为的主要因素，建立能够反映这些因素变化对于释药行为影响的释放度评价方法。 加强批次之间、仿制药与原研药之间释药行为相似性研究， 体内外相关性研究，建立完善的释放度试验操作规程，制订释放曲线标准，释放度不符合要求不得出厂。此外，应加强制备过程的质量控制，通过多环节、多指标的质量控制保证CRP 的安全性。

3.3 提高对CRP 认识，促进临床合理应用

医生要加强对CRP 的学习，了解CRP 的缓控释原理，掌握常用品种的规格、用法用量、安全剂量、半衰期、过量反应、注意事项和不适于人群，保证开具处方的准确性。 对于需要根据个体化调整剂量的制剂，要根据说明书从最小剂量开始使用，根据患者的病情和耐受情况调整剂量。 在CRP 和普通制剂相互转换时，要做好剂量和给药次数的计算。 此外，医生在询问既往用药时， 要注意患者对于CRP 中的同类成分是否有过敏史，如果患者对该类成分敏感，应慎用。

医生在开具处方时应强调CRP 不同于一般制剂，使用前应仔细阅读说明书，服用时不得随意掰断、咀嚼。 提示患者应掌握CRP 的正确用法用量、注意事项及服药饮食禁忌、过量反应，帮助患者了解CRP 过量的征兆，以便及时发现问题，迅速采取应对措施。

3.4 发挥药师的作用，做好药学服务

药师在CRP 合理应用方面应做好以下药学服务：第一，及时为医生提供CRP 药学信息，特别是新品种的释药机制、制剂特点、规格、用药注意、过量反应、用法用量等事项；第二，加强处方的审核，发现处方中的CRP 有用法用量问题要及时与医生沟通，对于处方超剂量、 服用次数不当等情况应当拒绝调配；第三，向患者正确说明CRP 的使用方法和注意事项[15]，尤其是服药间隔、服药剂量、食物可能引起的药物突释及过量反应等。

CRP 应用方便，患者依从性好，与普通制剂相比血药浓度更平稳，对于多种疾病疗效稳定，是制剂研发的重要方向。 但是，由于研发、生产、质量控制和使用方面存在的不足，特别是受个体因素及用药不当的影响，CRP 较普通制剂更容易引发不良事件。 建立CRP 的风险管理体系，提高CRP 的研究水平、注册审批要求和生产质量控制，提高医生、药师、患者三方的认识，有利于降低CRP 的使用风险，使之更好地为临床服务。

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