孕酮对脑损伤神经保护作用的Meta 分析

徐之良 陈卫萍 钟 森

1.武汉大学人民医院儿科，湖北武汉 430060；2.湖北医药学院附属人民医院儿科，湖北十堰 442000

孕酮为临床生殖系统疾病常用的一类脂溶性甾体激素，后来发现其除可在外周内分泌腺（包括肾上腺和性腺等）合成，也自然存在于人脑。 20 世纪90 年代以来，至少有180 多种已发表的研究显示了孕酮在人体和22 种不同的动物损伤模型中的神经保护作用[1-2]。

脑卒中（stroke）、创伤性脑损伤（traumatic brain injury，TBI）、脊髓损伤（spinal cord injury，SCI）等是常见的中枢神经系统损伤疾病，而TBI 不仅是神经外科的常见疾病，也是当今世界因创伤致死致残率极高的病种之一。 随着交通运输技术的不断发展，TBI 的发生率居高不下。 早在2006 年，就有国外学者统计，美国每年约有150 万TBI 患者，其中永久性致残约99 000 人，死亡人数约有50 000 人[3]。 TBI 损伤程度可根据格拉斯哥昏迷量表（Glasgow coma scale，GCS）分为轻（13～15 分）、中（9～12 分）、重（≤8 分）三个等级；根据格拉斯哥预后量表（Glasgow outcome scale，GOS），将4～5 分（轻度残疾、恢复良好）定义为理想结局，1～3 分（死亡、植物状态、重度残疾）定义为非理想结局。 GCS评分和GOS 评分常作为预后指标来评价疗效。

目前，孕酮对成人TBI 神经保护作用的研究已进入Ⅲ期临床试验阶段[4]。本文针对孕酮治疗TBI 的相关临床研究进行Meta 分析，旨在通过循证方法来评价孕酮的临床应用价值，具体方法和结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 检索策略

分别以英文“progesterone、traumatic brain injury、brain injury”和中文“孕酮、创伤性脑损伤、脑损伤”等为主题词或关键词，计算机检索Cochrane Library、PubMed、Wiley、中国知网、万方、维普等数据库。 文献来源为2005 年1 月～2014 年4 月，限中文和英文。

1.2 文献纳入标准

①符合TBI 诊断标准[5]；②孕酮干预治疗；③采用随机对照的临床实验（RCT）；④入院时GCS 评分＜9 分；⑤脑创伤后8 h 内接受治疗；⑥有完整的随访记录。

1.3 文献排除标准

①缺乏全文而只有摘要；②重复发表；③无相关原始数据；④非RCT 的临床研究。

1.4 文献和数据提取

首先， 由2 名研究人员分别根据上述检索策略，审查和评价每篇文献的题目和摘要，初步排除与本次研究不相关者。然后，让他们按照纳入和排除标准，阅读全文，经讨论达成共识后，最终决定文献的纳入或剔除。最后，由他们对研究对象的基本信息、数据统计等进行提取，并交叉核对。

1.5 统计学方法

本研究纳入的文献数据采用RevMan 5.1 版软件进行统计分析。计量资料以均数（mean difference，MD）为效应量；计数资料以相对危险度（relative risk，RR）为效应量。作森林图和漏斗图，并进行敏感性分析。采用χ2检验确定所纳入研究是否具有同质性， 如果P ＞0.1，I2＜50%，则选用固定效应模型进行分析，并认为各研究间具有同质性；如果P ＜0.1，I2＞50%，则分析异质性来源， 对潜在的异质性因素进行亚组分析，并选择随机效应模型进行分析；如果P ＜0.1，则采用描述性分析，不进行Meta 分析。 最后，采用GRADEpro软件对各组结果进行证据质量的评价，共分为四级，即高、中、低和极低。

2 结果

2.1 检索结果

严格按照上述纳入标准和排除标准检索并筛选文献， 最后共有3 篇符合要求， 都是关于孕酮治疗TBI 的RCT 临床试验，且所评价的结局指标一致。

2.2 纳入研究的情况

2.2.1 基本情况 分别从纳入的3 个文献中提取两组患者的基本信息资料，包括平均年龄、男女比例、入院时GCS 评分、给药方案、随访时间等。 从统计学分析得到，各研究的研究对象以上基本信息差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 纳入研究主要信息

2.2.2 主要数据 本研究共选取了3 个结局指标，即随访3 个月后，各组研究对象病死率、GOS 评分为4～5 分的百分比和GCS 评分，表2 为所纳入研究的相关数据。 如表2 所示，文献[6]和[8]数据分析表明孕酮组较安慰剂组能显著降低患者病死率，并改善其神经功能，且差异有统计学意义（P ＜0.05）；而文献[7]表明孕酮组与安慰剂组各结局指标间的差异无统计学意义（P ＞0.05）。

2.3 异质性分析

通过Revman 5.1 软件处理，作森林图，可分析各指标所纳入文献之间的异质性，由表3 可见，各项结局指标所纳入的研究具有同质性，因此，数据处理时选用固定效应模式。

2.4 孕酮治疗TBI 的疗效评价

在所纳入的3 个研究中，3 个都同时对患者随访3 个月后的病死率和GOS 评分进行了统计分析，只有2 个同时对3 个月后的GCS 评分进行了统计分析。图1～3 为Revman 5.1 软件处理各结局指标的森林图，表4 为合并统计量后的总结表，包括通过GRADEpro软件分析得到的证据质量等级。结果表明孕酮组相对安慰剂组而言，能降低患者病死率，提高GOS 和GCS评分，差异有统计学意义（P ＜0.05）。

表2 纳入研究的主要数据

表3 纳入文献的异质性检验结果

表4 孕酮治疗创伤性脑损伤的效果总结

3 讨论

孕酮是一种广泛用于妇产科疾病的性激素，除此之外，它还是一种脂溶性神经甾体激素，能自由通过血脑屏障，与分布在脑细胞的多种受体结合。 神经甾体不仅与神经元的发育分化、突触的可塑性、神经递质的释放、学习记忆有关，而且对一些脑血管疾病如脑梗死、缺氧缺血性脑病（HIE）、帕金森病、癫痫血管性痴呆等也有直接的保护效应[9]。 自人们发现绝经前期女性脑卒中患病率较男性低，大批研究者们便极有兴趣地开始了对孕酮神经保护作用的研究。 目前，关于孕酮保护脑缺氧缺血损伤的机制达到共识的主要包括以下几方面：①增加脑组织对缺氧缺血的耐受性：通过上调GLUT1 和GLUT3 的基因表达，增加脑组织的能量供应[10]；通过升高缺氧缺血时脑组织中SOD活性和降低MDA 含量抗氧化；②抗炎：通过抑制TNF-α、白介素（IL）-1β、TGF-β、IL-6、IL-8、IL-l0 等炎症介质的释放抗炎；③减轻脑水肿：通过下调MMP3 和AQP4 的表达维持BBB 的通透性，减轻脑水肿；④抑制电压门控通道：Jessie 等[11]通过大鼠纹状体神经细胞的体外培养发现孕酮可以阻断电压门控钙通道开放，从而抑制去极化诱导的兴奋毒性；⑤抑制兴奋性氨基酸毒性：有研究证明孕酮抑制NMDA 受体活性，增强抑制性神经递质γ-氨基丁酸（GABA）受体的活性，降低兴奋性氨基酸的毒性作用等[12]；⑥抗凋亡： 通过下调促凋亡因子Bax、caspase 等和上调抗凋亡因子Bcl-2 等的表达发挥抗凋亡的作用。 此外，孕酮还有促进多种神经营养因子表达和激活细胞生存信号通路的作用。尽管如此，其潜在的分子机制尚未完全阐明，尤其关于其上游调控机制的研究尚缺乏。介于其多在急性期短程给药，临床上关于孕酮不良反应的报道少见，Wright 等[13]认为TBI 后孕酮就安全而言有良好的耐受性；在短暂性和永久性脑卒中模型中，孕酮的神经保护效应在功能和形态学恢复中都得到肯定[14]。

TBI 是一种致残率、致死率极高的创伤性疾病，对机体造成的损伤包括原发性损伤（包括脑挫裂伤、硬膜内外血肿、脑内血肿、弥漫性轴索损伤等）和继发性损伤（包括脑缺血、能量代谢障碍、钙离子超载、氧自由基堆积、兴奋性氨基酸的神经毒作用、炎性因子刺激等），而后者带来的危害是脑损伤病理发生、发展的重要环节，也是影响患者后期生活质量的关键环节。目前常用的治疗方法包括外科对症处理、亚低温治疗、抗氧化剂及自由基清除剂、神经营养因子、干细胞移植等。 但其疗效均有限，经积极抢救后TBI 患者病死率仍高达58%。 而且，我们发现大多数药物只针对单一环节发挥脑保护作用，并且很大一部分在临床应用过程中受到限制，如神经营养因子存在外周用药通过血脑屏障障碍的问题，干细胞移植存在如何进行干细胞迁移、增殖、分化的体外调控、载体细胞示踪检及供体的可行性、治疗的安全性、移植的功效性等问题[15]。因此，TBI 的临床治疗亟需高效、安全的神经保护药物，而孕酮则是近年来的研究热点，并有望“老药新用”，在神经损伤疾病临床治疗中得到广泛推广。

2007 年，Wright 等[13]首次报道了孕酮成功治疗TBI的临床试验，长达30 年的研究结果表明：与安慰剂组相比，孕酮能降低患者病死率（分别为30.4%、13.6%），并明显改善患者神经功能预后。这一研究结论激励了很多相关领域的学者，并推进了Ⅲ期临床试验的制订和实施。

虽然孕酮应用安全、易于管理、有效，是充满应用前景的保护脑神经的希望之药，但关于用药剂量大小、给药时间窗等相关问题，还有待进一步研究。

本文收集了质量较高的孕酮治疗TBI 的RCT 临床研究，运用循证方法对其进行系统评价，结果表明孕酮能降低TBI 患者病死率，提高GOS 评分和GCS评分，从而促进患者神经功能恢复，改善预后，为其在中枢神经系统损伤疾病的临床应用提供证据支持。但鉴于此次纳入文献数量少，证据说服力有限，希望研究者们能更全面、更大规模地搜集和整理相关领域的信息，科学地运用循证学理论和方法，进一步评价孕酮的临床治疗价值，促进TBI 等脑损伤疾病的研究。

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