头痛、左侧肢体无力7个月伴智能减退1.5个月

1临床资料患者女，35岁，因“头痛、左侧肢体无力7个月伴智能减退1.5个月”于2008-04入院。患者于2007-09中旬出现头痛，右眶额部持续胀痛渐加重伴视物模糊，并出现左侧肢体无力、麻木，步态不稳。头颅MRI提示颅内大面积占位，于10-19行开颅手术，病理报告为“炎症”，未治疗。11月初头痛及左侧肢体无力加重，伴阵发性四肢颤动，予甲泼尼龙治疗，起始剂量1000 mg/d，半量递减，减量至2008-01下旬病情未见明显缓解，予大剂量青霉素治疗近两周(具体剂量不详)。2008-02初发生脑疝，行去骨瓣减压术并再次活检，病理报告仍为“炎症”，停用青霉素，改为复方新诺明0.96 g/d，口服。术后左侧肢体及右下肢无力，小便失禁。2008-03初出现智能渐减退，反应迟钝，言语减少，回答不切题，定向力、记忆力、理解力下降。2008-04-18以“颅内占位病变”收入海军总医院神经内科。发病后无咳嗽、咳痰、腹痛、腹泻、关节肿痛，2008-02初开始体温波动于37.3℃～37.8℃。多食，体质量增加，大便正常，小便失禁，停经2个月。既往史、个人史、家族史无特殊。查体：内科系统未见异常。神经系统：被动体位，右颞颅骨缺损，局部包块膨出。神清语利，计算力、记忆力、定向力减退。眼球垂直活动稍差，左侧外展受限，左侧偏盲，左侧鼻唇沟略浅。四肢肌肉轻度萎缩，左侧肢体肌张力高，呈齿轮样改变，四肢偶见抽动；肌力左上肢远端0级、近端1级，双下肢1级；左侧肢体痛、温、音叉震动觉减退；左侧肢体腱反射+++。左侧Hoffmann征、Rossolimo征及双侧Babinski征阳性。留置导尿。血常规：Hb 115 g/L, WBC 6.4×109/L, 中性粒细胞54.6%, 淋巴细胞36.1%, 单核细胞10.8%(3.5%～8%)，嗜酸性细胞0.2%(0.5%～5%)，血小板 210×109/L。尿便常规、血生化、乙肝、HIV及梅毒抗体、ANCA、免疫球蛋白正常。红细胞沉降率(ESR) 22 mm/h(0～20)，CRP 29 mg/L(<8)，RF<20 IU/mL, ENA抗体7项均(-)。心电图提示部分导联ST-T改变。胸部X线片、腹部B超、盆腔B超均正常。脑电图示右前额、颞部慢波。简明精神状态检查(MMSE)评分11分，蒙特利尔认知评估量表(MOCA)评分11分。脑脊液(CSF；2008-2-15)：细胞学未见异常，糖3.0 mmol/L，氯121 mmol/L，蛋白1700 mg/L，髓鞘碱性蛋白(MBP)2.23 nmol/L(<0.55)，寡克隆区带(OB；+)。头颅MRI(2007-10-11)：右侧半卵圆中心大片长T1信号，伴中心不均匀增强。周边水肿样改变，中线结构无移位(图1)。2008-01-15：病灶较前显著增大，但仍限于右侧半球，轻度中线移位(图2)。2008-04-23：右侧半卵圆中心及基底节区病灶显著增大，跨越胼胝体累及左侧侧脑室旁及扣带回，右额硬膜下囊肿形成(图3)。

入院后给予甘露醇、甘油果糖脱水降颅压及对症支持处理，于2008-04-23行无框架立体定向右额顶占位活检术。

2临床讨论

2.1协和医院神经内科代表病例特点：(1)青年女性，隐袭起病，进行性加重，病程7个月。首发症状为头痛、视物模糊，左侧肢体麻木力弱，步态不稳。随后相继出现阵发性四肢颤动、小便失禁、智能减退、体温波动、多食、体质量增加、停经等症状。予青霉素、磺胺类药物治疗无效。(2)查体：智能减退；眼球活动障碍，左侧偏盲；左侧鼻唇沟略浅。四肢肌容量略减少；左侧肢体肌张力高，呈齿轮样，左上肢肌力远端0级、近端1级，双下肢肌力1级。四肢偶见抽动，左侧肢体深浅感觉减退。左侧Hoffman征、Rossolimo征阳性，双侧Babinski征、Chaddock征、Pussep征阳性。(3)实验室检查：多次头颅MRI提示右基底节区、侧脑室旁、半卵圆中心大片长T1长T2信号，周围水肿、占位效应明显，不均匀团状强化，中线结构移位，病灶渐增大并波及左半球。行腰穿查CSF示蛋白1700 mg/L，MBP 2.23 nmol/L，OB(+)。脑电图显示右前额、颞部慢波。

定位诊断：头痛、视物模糊考虑为高颅压；高级智能减退定位于大脑皮层；眼球向左侧活动受限定位于右侧视中枢；左侧鼻唇沟浅定位于右侧皮质核束；左上肢、双下肢肌力1级，双侧病理征阳性定位于双侧锥体束，以右侧为著；左侧肢体痛、温、音叉震动觉减退定位于右侧脊丘束和三叉丘系；四肢震颤、左侧肢体肌张力齿轮样增高，定位于锥体外系；多食、体质量增加、停经定位于下丘脑。综合定位于右侧大脑半球，并累及左侧，与影像学所见一致。

定性诊断：(1)感染性：患者2次活检病理均报告为炎性反应，支持感染性疾病，青霉素和磺胺类药物治疗无效，不支持细菌性感染，考虑可能为如下病原体感染：①真菌：颅内真菌感染分继发和原发两类，继发性颅内真菌感染主要发生在免疫抑制、长期大量应用抗生素的患者，此患者无相关病史，考虑为原发性真菌感染可能性大。原发性颅内真菌感染多呈慢性或亚急性起病，出现的高颅压症状和神经定位体征缺乏特异性，临床诊断比较困难，早期全身反应或脑膜刺激征不明显时CSF检查易被忽视，后期病理表现主要是真菌性肉芽肿，CSF检查几乎查不出致病菌。影像学表现为占位病变，CT平扫表现为低密度，MRI呈长T1、长T2改变，可出现高低混杂信号，病变周围有不同程度水肿， MRI增强扫描像上呈形状不规则的不均匀强化灶，MRI上斑点样或颗粒状强化是真菌性肉芽肿相对特征性表现，可与肿瘤鉴别。此患者MRI改变符合上述特点，支持真菌性肉芽肿的诊断。②结核瘤：单发少见，一般表现为环状强化灶或结节样强化，水肿通常较轻，其内为干酪样坏死灶，坏死程度随病期不同而有差别，结核瘤引起的临床症状主要为对邻近组织压迫引起的相应症状，脑组织毁损症状往往比较轻，大部分结核瘤为继发性，常继发于肺结核，本例患者脑组织损害症状突出，亦无其他部位结核，结核瘤可能性不大。③寄生虫感染：弓形体、阿米巴、棘球蚴病等感染，通常为多发病灶，单发者少见，而且本例患者血和CSF嗜酸性细胞比例不高，对磺胺类药物治疗无反应，不支持此诊断。(2)肿瘤：患者隐袭起病，病情进行性加重，予抗生素、糖皮质激素等(简称“激素”)治疗无效，影像学表现为病变有占位效应、团状强化、周围水肿明显，需要考虑肿瘤可能，但两次活检病理报告均为炎性反应，为不支持点。肿瘤方面需考虑：①淋巴瘤：淋巴瘤可发生在中枢神经系统的任何部位，常发生在中线深部脑组织，也可以轻易累及胼胝体而侵犯对侧半球。组织学可见淋巴细胞和(或)组织细胞的肿瘤性增生，有时易与炎性反应的反应性淋巴细胞增生混淆。淋巴瘤多为边界不清的肿块，弥漫浸润生长，无包膜，基本无坏死出血，囊变少见，CT呈略高密度或等密度，增强MRI一般呈拳样明显强化，与本例影像学表现不一致，此外，激素治疗无效也不支持淋巴瘤诊断。②胶质瘤：恶性度高的星形细胞瘤如多形性胶质母细胞瘤，水肿及占位效应均明显，肿瘤常跨越中线生长浸润对侧大脑半球，边界不清，CT像一般呈混杂密度，MRI呈肿瘤实体明显强化或环状厚壁不规则强化伴壁结节，本例病灶边界相对较清，MRI强化特点亦不符合，胶质瘤可能性较小。(3)炎性脱髓鞘假瘤：炎性脱髓鞘假瘤MRI主要表现为局灶性肿物，多伴有占位效应以及周围水肿，可呈均匀或混杂信号，内部可合并囊变或出血，由于病灶实性部分血-脑脊液屏障破坏，病灶内可呈现条状、环形或均匀的明显强化，强化方式通常无特征性，临床和影像学表现常难与肿瘤鉴别，确诊依靠病理结果。本例为青年女性，CSF OB阳性，需要考虑炎性脱髓鞘假瘤，起病隐袭、甲泼尼龙冲击治疗无效为脱髓鞘不支持点，病变波及到对侧也难以解释，因此不支持脱髓鞘假瘤。

A: T1WI增强；B：T2WI

图12007-10-11患者头颅MRI表现：右侧半卵圆中心大片长T1信号，伴中心不均匀增强。周边水肿样改变，中线结构无移位

A: T1WI增强；B：T2WI

图22008-01-15患者头颅MRI表现：与2007-10-11比较，病灶较前显著增大，但仍限于右侧半球，轻度中线移位

A: T1WI增强；B：T2WI

图32008-04-23患者头颅MRI表现：右侧半卵圆中心及基底节区病灶显著增大，跨越胼胝体累及左侧侧脑室旁及扣带回，右额硬膜下囊肿形成

2.2宣武医院神经内科代表定性主要考虑颅内感染性病变：(1)结核性肉芽肿：支持点包括：青年女性，亚急性起病，逐渐加重；早期表现为头痛、恶心呕吐等脑膜刺激症状，未系统治疗后加重，出现定位症状及体征；颅内占位性病变主要位于顶叶皮层及皮层下，与结核病血行播散途径符合，病灶增强后有环形强化；CSF蛋白明显升高，细胞学正常，可排除脑脓肿的可能。不支持点：无结核病史及结核中毒症状，胸部X线片正常，CSF糖、氯化物正常，但不典型病例亦可出现上述表现。(2)其他特殊类型感染：①真菌性脑炎：也多见于青壮年，呈亚急性或慢性起病，可反复发作。以头痛起病，逐渐加重呈持续性，如未经抗真菌治疗，疾病进展迅速，可出现不同程度意识障碍，甚至昏迷。皮肤、口腔黏膜等处可找到霉菌病灶。CSF表现与结核性脑膜炎相似，早期糖和氯可以正常；CSF墨汁染色可发现真菌(隐球菌)，通常需多次检查才能发现；影像学表现早期可正常，周围水肿呈低密度，增强呈明显强化结节或环状强化，后期脑膜黏连可导致脑积水。确诊主要依靠墨汁染色找到真菌。本例患者隐袭起病，颅内压高、早期脑膜刺激征阳性、CSF蛋白升高等均与真菌性脑炎表现相符，但此患者CSF糖、氯正常，不支持此诊断，且无墨汁染色证实。②寄生虫感染：起病隐袭，由于虫体寄生的部位、数目、发育阶段不同而临床表现多样，可表现为颅压高、脑膜刺激症状，或局灶性神经功能受累表现，还可累及身体其他部位，如皮肤、肌肉、肺、心包、脊髓等。CSF压力、蛋白均升高，白细胞增多以淋巴细胞为主，糖、氯化物降低。血和CSF特异性抗体检测可发现异常。影像学可发现单发或多发类圆形病灶，增强后可见环形强化。本患者无全身其他部位受累的表现，外周血嗜酸性细胞降低，不支持此诊断，且并未进行相关抗体的免疫学检查。

图42008-04患者脑组织病理表现(×400)：片状坏死形成，多量炎细胞浸润，大量格子细胞反应，格子细胞胞质丰富(A；HE)，内含大量糖原染色(B；PAS)、六胺银阳性(C；六胺银染色)的细小颗粒状物质，星形胶质细胞增生

综上所述，该患者诊断上述感染的证据尚不充分，需要考虑某些特殊的中枢神经系统感染性疾病。

2.3301医院神经内科代表定性诊断：(1)颅内肿瘤：影像学表现为颅内病变沿胼胝体向左侧生长，生长速度快，占位效应明显，病灶范围大，中央有坏死表现，周围水肿显著，增强后明显强化。故颅内肿瘤应作为首要考虑的诊断。在各种颅内肿瘤中，淋巴瘤活检可呈“炎性”表现，与该患者两次病理结果均为“炎症”相符，因此淋巴瘤可能性不除外。(2)非条件致病菌或特殊病原体感染：头颅MRI增强后呈明显的环形强化，经两次活检后病灶播散速度加快，CSF OB阳性，均提示感染。同时，也应考虑毛霉菌等非条件致病菌血行转移所致。但患者无长期免疫抑制剂和抗生素应用史，且病理检查未发现致病菌，不支持点此诊断。

3病理结果及转归

3.1病理结果2007-10第1次开颅手术病理(301医院)：送检脑标本镜下主要为脑白质，血管周围及血管壁内多数淋巴细胞浸润，呈血管炎改变，周围脑组织可见变性坏死，坏死区域内髓鞘脱失，吞噬细胞浸润，部分格子细胞PAS强阳性，可见反应性星形细胞。考虑为脑内炎性改变。

2008-02第2次开颅手术病理(宣武医院)：送检脑组织(右额颞)标本内脑组织大片坏死，血管周围及脑组织内多量淋巴、浆细胞浸润，伴有大量格子细胞渗出，格子细胞胞质丰富，内含大量六胺银染色、PAS阳性的细小颗粒状物质，病变内及周围可见多量反应性增生的星形细胞。弓形体抗体、TB(-)，GFAP(+)，CD68多量(+)，PAS(+)，六胺银染色(+)。符合慢性坏死性炎性病变表现，以神经系统少见特殊感染可能性大。

2008-04脑活检病理(海军总医院病理科孟宇宏主任医师)：送检脑组织(右额)片状坏死形成，多量炎细胞浸润，大量格子细胞反应，格子细胞胞质丰富(图4A)，内含大量糖原染色(图4B)、六胺银阳性(图4C)的细小颗粒状物质，星形胶质细胞增生；GFAP(+)，Vimentin(+)，NF(+)，EMA(-)，PAS(+)，六胺银染色(+)。符合慢性坏死性炎性病变，以中枢神经系统Whipple病可能性大(此病理结果在宣武医院卢德宏教授指导下得出)。

3.2治疗及转归末次脑活检后再次出现脑疝，经脱水降颅压及硬膜下囊肿抽吸术后病情稳定。活检后1周后起予青霉素800 万单位，每8 h 1次，静滴15 d，其后予复方新诺明口服0.96 g， 3次/d,共15 d。患者精神、睡眠好，记忆力、理解力渐恢复，MMSE 26分，较入院时明显好转。2008-07-16日出院前复查头颅MRI较前明显好转，中线结构基本正常，强化病灶明显减少(图5A)。出院后改为复方新诺明0.96 g，口服2次/d，共5个月。出院后1年随诊精神、饮食、睡眠正常，尿便正常，月经正常。语言、智能基本正常，左上肢能划圈，双下肢被动屈曲后能伸直，能独坐1 h以上，器械帮助下可站立1 h。2009-04复查头MRI遗留右侧大脑半球软化灶，脑室扩大，无明显增强(图5B)。2013-11电话随访，患者病情无反复，仅遗留左侧肢体活动差。

图5患者治疗后MRI表现：出院前复查头颅MRI较前明显好转，中线结构基本正常，强化病灶明显减少(A)；2009-04复查头MRI遗留右侧大脑半球软化灶，脑室扩大，无明显增强(B)

4临床病理分析

4.1海军总医院神经内科钱海蓉副主任医师： 1907年Johns Hopkins大学的George Wipple医生首次描述了一种罕见的由T Whipplei菌引起的慢性复发性多系统感染性疾病,后人称之为Whipple病(Whipple disease，WD)[1]，该病可累及全身多脏器如胃肠道、关节淋巴系统、心脏等[2]。WD最常见的系统症状是关节痛、体重减少和腹泻三联征，但WD患者约15%临床表现不典型[3]。WD也可以局限性发病，累及中枢神经系统(central nervous system，CNS)者称为中枢神经系统Whipple病(central nervous system Whipple disease，CNS WD)。CNS WD分为3类：(1)伴随系统性WD出现CNS病损；(2)CNS病变在抗生素治疗WD后1年内或数年后，以疾病复发的形式出现；(3)仅有孤立的CNS症状，无胃肠道或其他系统性病变表现。前二者称为继发性CNS WD，后者称原发性CNS WD，仅占WD的5%。

CNS WD症状体征复杂多样，由于T whipplei菌易侵犯导水管周围灰质、下丘脑、海马、大脑皮质、基底节、小脑等部位，临床可表现为认知障碍、意识障碍、精神症状、眼肌麻痹、肌阵挛、癫痫、偏瘫、共济失调、下丘脑功能障碍(烦渴、摄食过量、性欲降低、停经、伴失眠的睡眠觉醒周期改变以及垂体功能低下)、眼咀嚼肌节律性运动(OMM)及眼面骨骼肌节律性运动(OFSM)等[4]。OMM和OFSM是CNS WD的特殊体征，被认为对CNS WD有病理性提示作用，一旦出现，即可诊断CNS WD，但其具体机制不详，也不常见，仅发生于约20%的CNS WD患者[5]。

CNS WD的常规实验室检查一般无特异性改变，ESR可能增快，CRP可能增高，可有贫血和低蛋白血症。CSF轻度白细胞增多和蛋白增高是常见的非特异性改变，白细胞增多的范围为5～900个/mm3(平均91个/mm3)，蛋白增高的范围为47～158 mg/dL(平均75 mg/dL)[5]。CSF细胞学检查可在胞质中发现PAS阳性颗粒或镰状颗粒。CSF PCR技术检测病原体比细胞学检查方法更敏感。

CNS WD影像学表现复杂，MRI是诊断和观察该疾病进展的最好方法，但其表现可能是非特异性的，主要包括脑萎缩、颅内多发或孤立肿块、脑膜浸润、灰白质交界处弥漫病变和脑积水等，占位效应和水肿表现可有可无，增强扫描后可有均质、环状、斑片状增强和室管膜增强，部分病例MRI可完全正常[6-7]。

神经病理方面，大体病理可见广泛脑萎缩，皮质多灶性损害或皮质深部病灶。显微镜下可见血管周围有PAS阳性的泡沫样巨噬细胞浸润，周边中有大量反应性星形细胞。PAS阳性细胞浸润到脑白质，可导致脱髓鞘样改变，Nelson等[8]曾报道CNS WD患者表现为类似多发性硬化的脱髓鞘病灶，临床鉴别诊断困难。PAS阳性泡沫样巨噬细胞是本病的特征性病理表现，但并非本病独有，也可见于某些真菌和不典型分枝杆菌如蜡样芽孢杆菌感染，可行墨汁染色、抗酸染色等进一步鉴别。

由于CNS WD临床及影像学表现不典型，需要与多种CNS疾病鉴别，包括一些脑病、慢性脑膜炎、脑血管病、CNS血管炎、痴呆、胶质瘤、自身免疫脱髓鞘病、肉芽肿类疾病等。1996年Louis等提出了 CNS WD的诊断指南[5]：(1)确诊CNS WD必须具备以下 3条中的1条：OFSM或OMM；组织活检病理特征典型；PCR分析结果whipple菌阳性。如组织学检查或PCR分析的标本并非来源于CNS，则必须证明患者存在CNS体征；如组织学检查或PCR分析的标本来源于CNS，则不必证明患者存在CNS体征即可考虑症状性 CNS感染。(2)可能的CNS WD：①至少有下列 4个全身症状之一,且不由其他已知病因引起：不明原因发热；胃肠道症状(脂肪泻、慢性腹泻、腹胀或腹痛)；慢性游走性关节痛或多关节痛；难以解释的淋巴结肿大、盗汗或其他不适。②至少有下列4个神经系统症状体征之一，且并非由其他已知病因引起：核上性凝视麻痹；节律性肌阵挛；痴呆伴精神症状；下丘脑症状。

本例患者中枢神经系统症状多样，病程进展相对缓慢，首发症状为头痛、视物模糊，考虑存在颅高压。同时伴有左侧肢体麻木力弱及走路不稳，考虑为右侧半球病变，但临床无发热、癫痫等CNS感染征象，很难鉴别急性脑血管病、血管炎、肿瘤、炎性假瘤，经MRI检查提示大面积占位并有增强效应，考虑为肿瘤或炎性假瘤样病变，但活检提示为感染。病程中症状逐渐增多，相继出现阵发性四肢颤动、右下肢力弱、智能减退、小便失禁、多食、体重增加、停经、体温波动等症状，提示病灶逐渐扩大累及锥体外系、皮层、下丘脑及对侧半球。本次入院前2次脑组织活检病理结果均排除了脑肿瘤、脱髓鞘病变以及炎性假瘤等情况，但对于这种慢性炎性病变的性质一直不能明确，曾多次采用大剂量激素、青霉素、复方新诺明等药物等治疗，由于诊断困难，治疗剂量及疗程均不足，导致病变仍在缓慢进展，颅内压不断增高，在病程中曾两次出现脑疝而危及生命的情况。第3次脑活检后，根据脑组织病理学特征，经充分复习文献及会诊，参照以上诊断指南诊断为CNS WD。由于患者始终无系统性WD证据，考虑为原发CNS WD。

WD一旦累及CNS，如不治疗预后很差，某些患者病程可呈爆发性，进展迅速，组织及功能损伤很难逆转，因此合理治疗尤为重要。2007年欧洲T whipplei菌感染组织完成了第一个前瞻性非随机治疗研究，患者分两组，分别用美罗培南3 g/d或头孢曲松2 g/d静脉治疗2周，后续均以标准的复方新诺明片(甲氧苄胺嘧啶-甲基异恶唑，TMP-SMX)0.96 g，口服 2次/d，治疗1年，共纳入40例CNS WD患者，未发现两组疗效及预后差异有统计学意义[9]。目前普遍接受的CNS WD治疗方案为静脉使用头孢曲松2 g 1次/d或美罗培南1g 3次/d，连续2周，其后口服复方新诺明 0.96 g，2次/d，至少1年。

4.2宣武医院卢德宏教授： 该病例镜下可见右额颞脑组织大片坏死，血管周围及脑组织内多量淋巴、浆细胞浸润，伴大量格子细胞渗出，格子细胞胞质丰富，内含大量六胺银、PAS阳性的细小颗粒状物质，这种小颗粒物非常特殊，病变内及周围可见多量反应性增生的星形细胞，符合慢性坏死性炎性病变表现。该患者病理表现与以前1例经尸检证实的中枢whipple感染结果相似，尽管未进行PCR检查，仍高度考虑为CNS WD等特殊感染，有条件可行电镜检查进一步明确。

4.3海军总医院神经内科戚晓昆教授： 该例患者诊断过程非常曲折，历经2次开颅手术，1次立体定向手术，其病理切片曾提交第49届日本神经病理会议讨论，高桥均教授及鹿岛教授看过切片，考虑不除外T Whipplei菌感染可能。因此，根据国内外专家的意见按照Whipple病给予了青霉素及复方新诺明治疗。患者症状持续好转，影像学可见病灶逐步缩小。此外，对于CNS特殊感染，在诊断不明确的情况下，不应早期使用激素治疗，否则可能加重病情，导致病变扩大。本例仍将继续随访。

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