精神症状突出、重要实验室检查阴性的不典型病毒性脑炎15例报道

李长青 王巍 周立春 钱海蓉 戚晓昆

病毒性脑炎(viral encephalitis, VE)是一种常见的中枢神经系统感染性疾病，常见临床表现为发热、头痛、精神障碍、癫痫、睡眠障碍，少数可有局灶性体征如瘫痪等，可同时伴有精神症状，但相对较轻，在临床上不难确诊。近年来临床发现一些以精神症状首发或为突出表现的患者，临床症状符合VE，重要的实验室检查结果常无特异性发现，易按功能性精神疾患诊治，最终按VE治疗获临床痊愈，有的辗转诊治时间较长。为此，本文作者总结其所在医院近8年来收治的15例此类患者，回顾性分析其临床表现、实验室检查以及治疗和转归等，以期加强对此类患者的认识，减少误诊误治。

1 对象和方法

1.1观察对象两家作者医院2005-09-01-2013-09-01收治的15例精神症状突出、临床症状不除外VE，各项实验室检查结果均为阴性，按VE拟诊治疗获临床痊愈的患者。入组标准：(1) 临床症候符合VE；(2)据临床症候及实验室检查排除其他相关疾病：如边缘性脑炎、桥本脑病、代谢性脑病、少见感染性脑病等相关疾病；(3)均请精神科会诊排除原发性精神疾病；(4)均按VE进行实验性抗病毒治疗后临床痊愈。

1.2方法回顾性分析15例患者病史、家族史、临床表现、神经系统检查及实验室检查，如血常规、血生化、甲状腺功能七项、血氨、血清肿瘤标记物，免疫相关指标包括免疫球蛋白组合、补体系列、抗核抗体谱、抗中性粒细胞胞质抗体、红细胞沉降率(ESR)、类风湿因子等，脑脊液检测(包括压力、常规、生化、病毒学和其他病原体检查)、脑电图(EEG)、头颅MRI、头颅CT等检查结果，以及治疗和预后情况。

2 结果

2.1病史及临床表现具体见表1。15例中男12例、女3例，均为急性起病。其中2例有精神疾病家族史，其临床表现见表1。

表 1 各病例临床特点

注：CJD：皮质-纹状体-脊髓变性

2.1.1首发症状：精神症状10例，发热或头痛躯体症状5例。

2.1.2精神症状特点：9例在1周内出现精神症状，6例在2周内出现精神症状。全部患者均有不同程度的意识清晰度下降，其中嗜睡、昏睡、昏迷各1例，另外12例据患者有定向力障碍、对答不切题等临床表现，可以确定这12例患者对周围环境存在意识障碍。以上表现均属于精神病综合征中的意识障碍。15例中，有6例在意识清晰度水平下降的基础上，出现意识内容的改变，确诊为谵妄。谵妄诊断标准：(1)意识清晰度水平下降(时间、地点、人物定向障碍)；(2)思维联想障碍(对答不切题，思维不连贯，自言自语)；(3)集中注意力困难；(4)片断的错觉、幻觉或妄想；(5)面部表情呆板，无故哭泣，傻笑，“焦虑”，“抑郁”等情感障碍；(6)精神症状在1 d内有明显的波动性，昼轻夜重；(7)睡眠觉醒节律紊乱，失眠很常见；(8)精神症状常在夜间加重，常伴有不协调性精神运动性兴奋，如冲动、伤人等[1]。

2.1.3神经症状及体征：昏迷1例(其四肢肌力减低，双下肢腱反射消失考虑与昏迷有关)，昏睡1例(其四肢张力Ⅲ+，双下肢腱反射消失)；伴有昏迷的癫痫发作1例，不伴有昏迷的癫痫发作2例；小便失禁1例；单侧或双侧Babinski征阳性4例，可疑锥体束征2例，肢体抖动、行走困难，症状难以定位1例。15例中只有3例无神经系统症候。

2.1.4诊断过程：拟诊VE前曾诊为精神分裂症8例(其中1例诊断精神分裂症前曾诊断为VE，经更昔洛韦治疗2周无效后诊为精神分裂症)，原发性癫痫2例，抑郁症2例，CJD 1例。

2.2实验室检查

2.2.1血液相关检查：15例患者血清肿瘤标记物、甲状腺功能七项、血氨，以及免疫相关指标包括免疫球蛋白组合、补体系列、抗核抗体谱、抗中性粒细胞胞质抗体、ESR、类风湿因子等均未见明显异常。

2.2.2病毒学检查：15例脑脊液病毒学聚合酶链反应(PCR)，包括风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、EB病毒、水痘带状疱疹病毒等均为阴性，血清相关病毒学检测14例阴性，1例血清病毒学抗体检测示巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、EB病毒等阳性，约1∶400。15例脑脊液均行其他病原体检查如墨汁染色、寄生虫相关抗体、找抗酸杆菌等亦均为阴性。

2.2.3脑脊液：压力11例正常，4例升高(分别为195、220、250、280 mmH2O)，其中1例在病程充分发展期最高>300 mmH2O，首次腰穿脑脊液均为无色透明，白细胞数在(0～6)×106/L，糖在2.1～4.3 mmol/L，氯在115～126 mmol/L，潘氏试验均为阴性，蛋白升高2例，分别为636、648 mg/L(正常≤450 mg/L)(表2)。其中曾诊为CJD的患者行14-3-3蛋白检查为阴性。

表 2 15例患者首次CSF检查结果

2.2.4EEG：15例在急性期均为正常，在动态观察过程中，1例于发病2个月后表现为广泛轻度异常，1例发病1个月后表现为界限性脑电图。

2.2.5头颅影像学表现：15例急性期头颅CT及MRI均未见明显异常。

2.3治疗及预后对15例患者在拟诊为VE后(或精神科会诊后)均予阿昔洛韦抗病毒治疗，按体质量10 mg/kg，静脉滴注，1次/8 h，绝大多数患者疗程为3～12周，其中最长1例为14周，另外1例予更昔洛韦2周后停药，改为阿昔洛韦静脉滴注2周，在精神及神经症状消失后改为后改为阿昔洛韦200 mg，口服，3次/d，共2周。其他对症支持治疗包括抗癫痫、抗精神症状、镇静、保护神经、营养支持、保肝等，1例予地塞米松10 mg，1次/d，共2 d。经治疗后15例均临床痊愈。

15例患者均随访至2013-11。15例中仅1例出院1年后复发，其临床表现与第1次发病类似，复查各项实验室检查与第1次结果类似，重要实验室检查无特异性，经过精神科及神经科会诊后考虑为VE复发，经过再次抗病毒治疗后痊愈，现已4年未再复发。其他14例患者随访时精神状态正常，恢复了原有的学习或工作。15例患者对发病期间的精神症状均无清晰记忆。

3 讨论

对于以突出的精神症状，以发热或头痛躯体症状起病的神经疾病患者，如果实验室检查结果无特异性，会给确诊带来一定的困难。本组患者根据上文所列的入组标准，经初步诊断为VE后，给予抗病毒为主的实验性治疗，获得了全部病例临床痊愈的近期及远期疗效。由此可以推测，这15例患者很可能为临床表现不典型的VE。

从临床症候来看，本组患者均急性起病，最突出的表现为精神症状，可以是首发症状，也可以在发热、意识清晰度下降、癫痫等症状后出现。以精神症状为首发症状的占2/3，以躯体症状首发的占1/3。全部病例都有严重程度不等的意识清晰度水平下降，6例为谵妄，占全部病例的2/5。意识障碍和谵妄都是急性器质性脑病综合征的常见症状之一，这也排除了功能性精神病的诊断。另外，本组中还有典型VE的临床表现，如发热(低热)、头痛、癫痫等。

脑脊液检查对于VE的鉴别诊断非常重要。本组病例均行脑脊液检测，4例脑脊液压力升高，蛋白轻度增高者2例，这在一定程度上排除了功能性精神疾病的可能。脑脊液及血清病毒PCR检测对筛查病原微生物的敏感性和特异性较高，有助于临床诊断。15例患者的脑脊液其他病原体检查结果为阴性，虽不能为VE的诊断提供证据，但对于排除其他中枢神经系统感染疾病有重要的价值。而本组患者无论在急性期还是慢性期均未在脑脊液中检出病毒，具体原因不清，可能与目前已知的病毒种类有限有关，亦可能与病毒未被复制或在活跃期病毒感染终止无病毒DNA残留有关[2]。

EEG对鉴别经典病毒性脑炎和功能性精神病有相对的特异性。VE患者EEG大多数表现为弥漫性低至中波幅θ波及弥漫性中至高波幅θ及δ波[3]。本组病例EEG在早期全部为正常，这对VE的诊断造成了一定的困难，考虑与急性期尚未造成脑功能及脑组织损害有关。头颅影像学对某些VE有一定的诊断价值，头MRI较CT有明显优势。如单纯疱疹病毒性脑炎患者头颅MRI常见表现为单发或多发病灶，以多发常见，位于皮质、皮质下、额叶、颞叶及岛叶多见，呈大片或斑片状稍长T1、长T2信号，信号较均匀，少数伴出血，可有强化[4]。本组患者无论是CT还是MRI均未见异常，考虑为病毒尚未造成脑组织损害或损害的脑组织较小尚不能显影所致。虽然本组患者EEG及头颅MRI对VE的诊断无肯定或否定的价值，但对鉴别诊断具有一定的意义，可排除经典的CJD、边缘性脑炎、代谢性脑病、脑血管病及颅内占位性病变等。

由于VE诊断尚无金标准，而本组患者的症候及检查结果无特异性，因此，容易被误诊。应注意主要与以下疾病相鉴别：(1)功能性精神疾病：本组患者虽然存在精神症状，但均有不同程度的意识清晰度下降，同时部分患者尚存在如发热、锥体束征、脑脊液表现异常等，这都是功能性精神疾病所不能解释的。因此，此时需要仔细观察其症状及神经系统查体，同时联合精神科专科会诊以除外精神性疾病，明确诊断；(2)边缘性脑炎：这是一类涉及大脑海马、岛叶皮质、杏仁核、齿状回等边缘系统的炎性疾病，可以以急性精神行为异常起病。本组患者未找到边缘系统受累的神经病理学证据或影像学证据，同时未检测出相关特征性抗体，因此可以排除；(3)CJD、桥本脑病、肝性脑病等均可以出现精神异常，但脑脊液未检测出14-3-3蛋白，血清未检测出抗甲状腺抗体，血氨亦正常，可以排除。

因此，在诊断时，要注意从渐渐细微的临床症候来进行鉴别，同时结合临床病史及症候，依靠多项实验室检查如EEG、血及脑脊液检测、头颅影像学等排除其他疾病后可拟诊为VE，后期再通过实验性抗病毒治疗有效来验证临床诊断。

对于类似本组的患者，详细询问精神科疾病史、神经科查体及精神检查是很有必要的。尽管患者家属说不出精神病学的专有名词，但真实生动的精神症状描述，常提示患者已经存在意识障碍和谵妄。例如，患者“白天黑夜分不清”，“明明已经住在医院，还说是自己的家，要找出自己睡觉的房间”，“不认识家人，认错人”等，这些都提示患者存在时间、地点、人物、定向障碍。一旦发现急性起病的患者存在定向力障碍，医生应想到患者存在意识障碍。对“胡言乱语，言语凌乱”者，提示患者有“对答不切题，思维不连贯”等思维联想障碍，对于谵妄患者，家属会介绍患者病情时轻时重。对于这些病史所提供的线索，专科检查应该重点检查患者的定向力，与周围人是否能正常交谈的能力，以及与“意识清晰度水平”相关的内容。当精神科病史已提示患者曾存在意识障碍和谵妄，又得到精神检查的进一步证实时，这些对诊断不典型的VE有非常重要的临床价值。值得提出的是，患者出院前的精神检查同样重要。本组15例患者中在住院期间，有9例有明显的记忆力、计算力下降。在临床痊愈后，患者对自己在发病期间的精神症状均无清晰记忆。即使有家属向其列举出一些病态表现后，患者仍然对自己的精神症状只能有片断、零散的记忆。这表明在有意识障碍的前提下，记忆力减退、计算力下降的现象虽然常见，但是对临床诊断患者“认知功能损害”并无重大参考价值，反而是患者存在严重意识障碍的最确切证据。

综上可见，本组15例患者精神症状突出、临床症状符合VE而重要的实验室检查结果均为阴性，多数曾被误诊为功能性精神疾病，但最终经过长期抗病毒治疗后临床痊愈。这提示，精神症状突出而脑脊液检测(包括病毒筛查)、脑电图、头颅影像学均在正常范围的患者，即“临床与辅诊分离”时，也不应完全排除VE的可能，在排除功能性精神疾病及其他相关脑炎及脑病后，有必要采取积极主动的长期抗病毒实验性治疗，从渐渐细微的神经及精神症状的改善来评估疗效。

特别致谢首都医科大学附属安定医院精神科江镇康教授！

参考文献：

[1]American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. DSM 5[M]. Washington，DC: American Psychiatric Association, 2013.

[2]Mutton K, Guiver M. Laboratory techniques for human viral encephalitis diagnosis[J]. Infect Disord Drug Targets,2011, 11(3): 206-234.

[3]Solomon T, Michael BD, Smith PE, et al. Management of suspected viral encephalitis in adults—Association of British Neurologists and British Infection Association National Guidelines[J]. J Infect, 2012, 64(4): 347-373.

[4]Misra UK, Kalita J, Phadke RV, et al. Usefulness of various MRI sequences in the diagnosis of viral encephalitis[J]. Acta Trop, 2010, 116(3): 206-211.