降压药物与糖尿病关系的研究进展

朱 佳(综述)，朱 筠(审校)

(新疆医科大学第一附属医院内分泌科，乌鲁木齐 830000)

糖尿病患者中高血压的患病率显著增高。糖尿病高血压研究结果显示，75岁左右的糖尿病患者中高血压的患病率达60%。不仅如此，伴高血压的糖尿病患者病死率亦显著升高。与非糖尿病患者相比，糖尿病高血压者心血管事件的危险性增加4倍。

在糖尿病合并高血压的治疗过程中，合理选择抗高血压药物，减少对糖代谢的影响成为临床面临的一个重要问题。现有资料显示，抗高血压药物中，血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)和血管紧张素受体拮抗剂(angiotensin receptor inhibitor，ARB)可减少糖尿病发病的20%～27%，而钙离子拮抗剂(calcium channel blocker，CCB)可降低16%的糖尿病发病风险。因此，具有心血管发病风险及糖耐量异常的患者应接受ACEI、ARB或CCB作为一线用药[1]。而噻嗪类利尿剂、β受体阻滞剂则可干扰血糖代谢，并增加罹患糖尿病的风险[2]。

1 噻嗪类利尿剂对糖代谢的影响

噻嗪类利尿剂能引起糖耐量异常一直受到人们的关注，近年的几项大型临床研究明确提示，噻嗪类利尿剂可增加新发糖尿病的风险，与β受体阻滞剂、ACEI、ARB、CCB相比，噻嗪类利尿剂更容易引起血糖升高和新发糖尿病[3-4]。因此，尽管噻嗪类利尿剂仍然是降压治疗的主要药物，但对于具有糖代谢异常高风险的人群则需要慎重[5]。

目前认为，噻嗪类利尿剂诱发新发糖尿病的可能机制与排钾有关，缺钾可能降低胰岛细胞腺苷三磷酸-钾通道功能，同时促进胰岛素抵抗。研究发现，利尿剂可能通过高尿酸血症和低血钾促进糖尿病的发生[6]。不过，有些学者并不支持这一观点，Smith等[7]进行一项前瞻性、多中心、随机研究，总共纳入无心血管疾病及糖尿病的高血压患者202例(年龄17～65岁)，采用单一口服氢氯噻嗪12.5或25 mg/d，进行9周的干预治疗。结果发现，这些患者空腹血糖升高，而血钾水平降低，但空腹血糖和钾水平之间无显著相关性。所以，噻嗪类利尿剂引起糖代谢异常的相关机制还需进一步研究。

2 β受体阻滞剂与糖尿病

2.1对血糖的影响 传统的β受体阻滞剂被认为能够影响糖代谢，可能与以下机制有关：抑制胰腺分泌胰岛素；抑制周围组织葡萄糖利用；促进体质量增加；减少骨骼肌的血流量，促进胰岛素抵抗[8]。因此，β受体阻滞剂不被推荐作为一线抗高血压药物。但有研究证明，第三代β受体阻滞剂比索洛尔和奈必洛尔不影响糖尿病患者的代谢参数。Wang等[9]实施了一个随机、开放试验，比较比索洛尔与卡托普利对糖代谢的影响，结果发现，两组治疗后收缩压和舒张压无差别，糖化血红蛋白、空腹血糖、餐后2 h血糖也没有显著的区别，故认为比索洛尔是一种不影响糖代谢的选择性β受体阻滞剂。最新的研究发现，新型的β受体阻滞剂不仅能够降低周围血管阻力，还具有改善糖脂代谢的的潜在机制，包括改善血流动力学，抗炎、抗氧化，并能够改善胰岛素敏感性，减少新发糖尿病的风险，甚至改善血脂代谢异常[10]。Van等[11]研究了510例糖尿病合并高血压的患者，这些患者使用奈必洛尔治疗后，与基线血压相比，收缩压和舒张压显著减少，2个月后总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇亦显著降低，且4个月后血糖水平得到改善。

2.2干预糖尿病心肌病 β受体阻滞剂治疗心力衰竭的临床试验表明，长期治疗能够延缓或逆转心肌重构，改善心功能。Sharma等[12]通过动物实验发现，美托洛尔减少链脲佐菌素糖尿病大鼠软脂酸酯氧化作用，增加组织腺苷三磷酸水平，降低丙二酰辅酶A及丙酮酸脱氢酶复合物水平；同时，还能够增加心肌肌质网钙离子腺苷三磷酸酶的表达，减少肉毒碱棕榈酰基转移酶，降低心房钠尿肽水平，从而改善心室重构，延缓糖尿病心肌病的发生、发展。

3 α受体阻滞剂与糖尿病

3.1改善糖脂代谢 研究发现，使用其他类别降压药未控制的高血压患者添加α1肾上腺素受体阻滞剂治疗，对血脂和葡萄糖的代谢具有改善作用[13]。一项随机、多中心研究，予以264例高血压合并糖代谢异常患者进行26周的多沙拉唑(由每日1 mg逐渐加至8 mg)治疗，使得血压控制在130/80 mm Hg[14]。结果提示，患者的空腹血糖、空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数、糖化血红蛋白水平下降；总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和三酰甘油水平显著下降；高密度脂蛋白水平升高。

3.2参与糖尿病患者的免疫调节 Mácsai等[15]予以2型糖尿病患者多沙拉唑4 mg/d治疗3个月，发现不仅患者血压、血糖、血脂等代谢指数均有所好转，且T淋巴细胞CD4、CD69、CD8活性降低，调节性T淋巴细胞活性增加。因此，研究者认为，多沙拉唑不仅能够改善2型糖尿病患者的糖脂代谢，还具有免疫调节作用，但其具体机制仍需进一步研究。

4 CCB与糖尿病

4.1增加胰岛素敏感性 最近的资料提示，CCB能够扩张血管平滑肌，改善周围组织对血糖的利用，增加了胰岛素敏感性。有研究比较氨氯地平(L型钙离子通道抑制剂)和西尼地平(L型和N型钙离子通道抑制剂)治疗2型糖尿病合并高血压的疗效，发现与氨氯地平相比，西尼地平治疗组葡萄糖和脂质代谢，胰岛素抵抗指数显著降低，肾小球滤过率显著增高，尿白蛋白/肌酐比值显著降低[16]。

4.2促进糖尿病小鼠脂肪分化 Masuda等[17]进行动物实验，连续5周喂食雄性KKAy小鼠硝苯地平[1.5 mg/(kg·d)]，结果发现，KKAy糖尿病小鼠体质量呈下降趋势，白脂肪组织显著减少，血浆胰岛素、葡萄糖水平下降。目前认为，CCB能够增加白脂肪组织和过氧化物酶体增殖物激活受体γ和脂肪细胞脂肪酸结合蛋白的表达，可促进白脂肪组织中一氧化氮合酶的表达，增强白脂肪组织中超氧化物歧化酶的活性。

5 ACEI、ARB与糖尿病

5.1改善胰岛素抵抗 血管紧张素Ⅱ可影响肝脏、肌肉及脂肪组织的胰岛素受体、胰岛素受体底物及下游效应器磷脂酰肌醇3-激酶、蛋白激酶B、葡萄糖转运体4等，进而导致胰岛素抵[18]。但是，Giani等[19]研究发现，血管紧张素(Ⅰ～Ⅶ)能够通过骨骼肌、肝脏、脂肪组织的胰岛素受体/胰岛素受体底物，磷脂酰肌醇3-激酶/丝苏氨酸蛋白激酶胰岛素信号途径，改善胰岛素抵抗。ACEI、ARB改善糖脂代谢的其他可能机制，包括改善胰岛血流，增强胰岛素敏感性；减少肝脏胰岛素的清除以及促进脂肪细胞分化，这可能与ARB诱导脂联素的分泌，增加胰岛素的敏感性有关。

5.2预防糖尿病 ACEI、ARB可能改善β细胞的功能损害和胰岛素原向胰岛素转化受阻而达到预防新发糖尿病的目的。Vardeny等[20]通过4.8年的时间随访发现，在稳定的冠状动脉粥样硬化性心脏病患者中，使用β受体阻滞剂者新发糖尿病增加，而同时服用ACEI的患者糖尿病的发病率有所减少。认为ACEI可能会减少β受体阻滞剂致新发糖尿病风险。McMurray等[21]通过双盲、随机、析因设计临床试验，予以9306例糖耐量受损的患者缬沙坦或安慰剂治疗。经过5年的研究发现，糖耐量受损伴有心血管疾病的患者，使用5年缬沙坦治疗相对减少了14%的糖尿病发病率。

5.3对糖尿病肾病及心血管的影响 大量的研究显示，伴有糖尿病的高血压患者应用ARB或ACEI治疗可以显著降低替代终点事件发生率，如改善血管内皮功能、减少尿微量白蛋白排泄、延缓肾脏损害的进展等，且能够使糖尿病患者心肌梗死、心血管死亡等主要终点事件的发生率显著降低[22-23]。因而，这两类药物被推荐为糖尿病患者的首选降压药物。

6 结 语

临床研究发现，抗高血压药物中ACEI、ARB能够减少糖尿病的发病率。第三代的β受体阻滞剂对糖代谢的影响也较小，但仍需进一步的观察研究。而噻嗪类利尿剂对糖代谢的影响较明确，能够增加糖尿病风险。因此，临床实践中应权衡利弊，根据患者的具体情况，选择恰当的药物来控制血压水平。

[2] Sarafidis PA,McFarlane SI,Bakris GL.Antihypertensive agents,insulin sensitivity,and new-onset diabetes[J].Curr Diab Rep,2007,7(3):191-199.

[3] Barzilay JI,Davis BR,Cutler JA,etal.Fasting glucose levels and incident diabetes mellitus in older nondiabetic adults randomized to receive 3 different classes of antihypertensive treat2 ment:a report from the Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial(ALLHAT)[J].Arch Intern Med,2006,166(20):2191-2120.

[4] Alderman MH.New onset diabetes during antihypertensive therapy[J].Am J Hypertens,2008,21(5):493-499.

[5] Sander GE,Giles TD.Thiazide diuretics and β-blockers in the treatment of hypertension in diabetes mellitus[J].J Clin Hypertens,2011,13(4):296-300.

[6] Reungjui S,Pratipanawatr T,Johnson RJ,etal.Do thiazides worsen metabolic syndrome and renal disease?The pivotal roles for hyperuricemia and hypokalemia[J].Curr Opin Nephrol Hypertens,2008,17(5):470-476.

[7] Smith SM,Anderson SD,Wen S,etal.Lack of correlation between thiazide-induced hyperglycemia and hypokalemia:subgroup analysis of results from the pharmacogenomic evaluation of antihypertensive responses(PEAR) study[J].Pharmacotherapy,2009,29(10):1157-1165.

[8] Sarafidis PA,Bakris GL.Antihypertensive treatment with beta-blockers and the spectrum of glycaemic control[J].QJM,2006,99(7):431-436.

[9] Wang B,Song WH,Liu GZ,etal.The effect long-term administration of a selective beta1 blocker bisoprolol on glucose metabolism in patients with essential hypertensive and type 2 diabetes mellitus[J].Zhonghua Nei Ke Za Zhi,2005,44(7):503-505.

[10] Deedwania P.Hypertension,dyslipidemia,and insulin resistance in patients with diabetes mellitus or the cardiometabolic syndrome:benefits of vasodilating β-blockers[J].J Clin Hypertens(Greenwich),2011,13(1):52-59.

[11] Van Bortel LM.Efficacy,tolerability and safety of nebivolol in patients with hypertension and diabetes:a post-marketing surveillance study[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci,2010,14(9):749-758.

[12] Sharma V,Dhillon P,Wambolt R,etal.Metoprolol improves cardiac function and modulates cardiac metabolism in the streptozotocin-diabetic rat[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol,2008,294(4):H1609-H1620.

[13] Chapman N,Chen CY,Fujita T,etal.Time to re-appraise the role of alpha-1 adrenoceptor antagonists in the management of hypertension?[J].J Hypertens,2010,28(9):1796-1803.

[14] Pessina AC,Ciccariello L,Perrone F,etal.Clinical efficacy and tolerability of alpha-blocker doxazosin as add-on therapy in patients with hypertension and impaired glucose metabolism[J].Nutr Metab Cardiovasc Dis,2006,16(2):137-147.

[15] Mácsai E,Cseh A,Budai G,etal.Effect of 3 months of doxazosin therapy on T-cell subsets in type 2 diabetic patients[J].J Int Med Res,2009,37(6):1982-1987.

[16] Iwai M,Kanno H,Inaba S,etal.Nifedipine,a calcium-channel blocker,attenuated glucose intolerance and white adipose tissue dysfunction in type 2 diabetic KK-A(y) mice[J].Am J Hypertens,2011,24(2):169-174.

[17] Masuda T,Ogura MN,Moriya T,etal.Beneficial effects of L-and N-type calcium channel blocker on glucose and lipid metabolismand renal function in patients with hypertension and type Ⅱ diabetes mellitus[J].Cardiovasc Ther,2011,29(1):46-53.

[18] Olivares-Reyes JA,Arellano-Plancarte A,Castillo-Hernandez JR.Angiotensin II and the development of insulin resistance:implications for diabetes[J].Mol Cell Endocrinol,2009,302(2):128-139.

[19] Giani JF,Mayer MA,Muoz MC,etal.Chronic infusion of angiotensin-(1-7) improves insulin resistance and hypertension induced by a high-fructose diet in rats[J].Am J Physiol Endocrinol Metab,2009,296(2):E262-E271.

[20] Vardeny O,Uno H,Braunwald E,etal.Opposing effects of β blockers and angiotensin-converting enzyme inhibitors on development of new-onset diabetes mellitus in patients with stable coronary artery disease[J].Am J Cardiol,2011,107(12):1705-1709.

[21] McMurray JJ,Holman RR,Haffner SM,etal.Effect of valsartan on the incidence of diabetes and cardiovascular events[J].N Engl J Med,2010,362(16):1477-1490.

[22] Imai E,Chan JC,Ito S,etal.Effects of olmesartan on renal and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes with overtnephropathy:a multicentre,randomised,placebo-controlled study[J].Diabetologia,2011,54(12):2978-2986.

[23] Izzo JL Jr,Zion AS.Value of Angiotensin receptor blocker therapy in diabetes[J].J Clin Hypertens(Greenwich),2011,13(4):290-295.