1,5-脱水葡萄糖醇对糖尿病诊断价值的Meta分析

李丽英，唐晓初※，李 兰

(1.四川省资阳市第一人民医院内分泌科,四川 资阳 641300； 2.四川省德阳市第二人民医院内分泌科,四川 德阳 618000)

糖尿病是影响人类健康的重大公共卫生难题，由糖尿病导致的血管病变、神经病变等多种并发症严重影响患者的生活质量和临床预后，因此早期明确糖尿病的诊断具有非常重要的临床意义[1]。1,5-脱水葡萄糖醇(1,5-anhydroglucitol,1,5-AG)是由吡喃糖环状结构第一位碳脱氧所形成的多元醇。研究发现，血液中存在1,5-AG,其血清水平在糖尿病患者中显著降低，并且其降低水平与糖尿病严重程度密切相关[2]。近年来研究发现，1,5-AG可用于糖尿病的早期筛查与诊断，并且不受进餐、性别、年龄、药物等因素的影响[3]。目前已有不少研究探索了1,5-AG对糖尿病的诊断价值，但是得出的结论不尽一致，本研究拟从循证医学的角度系统评估1,5-AG对糖尿病的诊断价值。

1 资料与方法

1.1检索方法 文献检索的英文数据库包括Pubmed、Embase，中文数据库包括CNKI、万方、维普，主要检索词为1,5-脱水葡萄糖醇、1,5-脱水山梨醇、糖尿病、1,5-anhydroglucitol、1,5-AG、diabetes mellitus。检索采取自由词与主题词结合，经多次预检索后确定最终检索策略。本研究检索未设置检索起始时间，检索截止时间为2013年3月。另外，还从综述文献或已有文献后的参考文献中进一步查找相关文献。

1.2文献的纳入、排除标准 纳入标准：以人为研究对象、探索1,5-AG对糖尿病诊断价值的诊断性临床研究；可获得灵敏度、特异度等指标；各组纳入人群均需大于10例，中文或英文文献。排除标准：动物实验，中英文以外文献和无法提取数据的文献。

1.3数据提取 两名系统评价员独立对最终纳入的文献进行数据提取并交叉核对，如遇分歧，以共同讨论的方式解决。提取的信息包括：作者姓名、发表时间、发表国家、患者数量、灵敏度、特异度等临床背景资料；并直接获取或计算四格表数据。对于重复发表的文献，以共同讨论的方式选择信息最完整的文献。

1.4质量评价 利用诊断性试验准确性质量评价工具(quality assessment of diagnostic accuracy studies,QUADAS)评价文献质量，分别对14 个条目按“是”“否”“不清楚”3 个判断标准进行评价[4]。由两名系统评价员独立进行文献评价，有异议时协商讨论解决。

1.5统计学方法 应用Meta-Disc 1.4 软件进行Meta分析，采用χ2检验或Cochrane-Q检验对诊断优势比进行异质性分析，根据异质性检验结果选择合适的计算模型，计算纳入研究的合并灵敏度、特异度、阳性似然比、阴性似然比以及诊断优势比等指标，进而绘制综合受试者工作特征(summary receiver operating characteristic,SROC)曲线，计算SROC曲线下面积(area under the curve,AUC)以评估试验的总诊断精度。

2 结 果

2.1纳入文献临床特征 按照设定的纳入标准，最终有11篇文献共计3487例研究对象纳入Meta分析[5-15],其中包括1320例糖尿病患者，2167例对照者。文献被排除的原因：无法提取灵敏度等数据、无对照组等。纳入文献发表于1991～2013年，其中2篇英文文献、9篇中文文献。所有纳入研究均参照当时的糖尿病指南，明确指出了糖尿病的诊断标准。所纳入研究均提供或间接计算出诊断灵敏度和特异度，基本能详细描述患者的临床特征、检测方法等信息，所有纳入研究的作者信息、发表时间、发表国家、临床资料等信息(表1)。

表1 纳入研究的基本资料

GK-PROD:葡糖糖激酶-吡喃糖氧化酶耦联-两点法; NA：Not available; TP:真阳性; FP:假阳性; FN:假阴性; TN:真阴性; QUADAS 诊断性研究质量评价工具

2.2质量评价 根据QUADAS评分标准，纳入文献的整体研究质量尚可，有9篇文献QUADAS评分≥9分，提示本次Meta分析纳入研究的质量尚可，得出的结论的相对可靠。

2.3异质性检验 在诊断试验中首先应考虑阈值效应所致的异质性。对阈值效应导致的异质性检验，计算灵敏度对数与(1-特异度)对数的Spearman 相关系数=-0.4，P=0.223，提示不存在阈值效应。诊断优势比的χ2=22.01,P=0.02，I2=54.6%，表明各个研究存在明显的异质性。故本次Meta分析选择随机效应模型合并数据。

2.4Meta分析 将纳入的11项研究的诊断四格表数据进行合并，根据上述计算的异质性检验结果，选用随机效应模型合并数据，1,5-AG诊断糖尿病的合并灵敏度为0.87 (95%CI0.85～0.88)(图1)，合并特异度为0.89(95%CI0.88～0.90)(图2)，合并阳性似然比为10.53(95%CI6.99～15.87)，合并阴性似然比为0.14(95%CI0.11～0.18)，合并诊断优势比为80.62(95%CI51.30～126.71)。AUC=0.96，Q=0.90(图3)。

图1 汇总灵敏度森林图

图2 汇总特异度森林图

图3 综合受试者工作曲线

3 讨 论

糖尿病的诊断目前仍存在较多的临床挑战，传统的口服葡萄糖耐量试验由于操作相对复杂、患者依从性欠佳、外界干扰因素较多，在临床上大规模筛查糖尿病方面存在一定的不足，尤其在识别早期糖尿病方面难以令人满意。寻找操作简单、可靠、准确的糖尿病指标仍是目前的研究热点[1]。1,5-AG在糖尿病血液中的水平明显下降，表达稳定并且不受检测条件影响，近年来的研究证实1,5-AG可作为诊断和监测糖尿病的可靠指标[2-3]。本次Meta分析显示,1,5-AG诊断糖尿病的合并灵敏度为0.87，特异度为 0.89，SROC曲线下面积为0.96,提示1,5-AG对糖尿病具有较高的诊断价值，为临床系统评价1,5-AG对糖尿病的诊断价值提供了基于循证医学的证据。

诊断性Meta分析中绘制的SROC曲线是对纳入诊断性研究的总体概括，AUC越大表明该诊断性研究的诊断价值越高。从SROC曲线左上角到右下角做一对角线，其与SROC曲线的交点即Q值，是反映实验总体效能的测量指标。本次Meta分析显示Q值为0.90，提示1,5-AG诊断糖尿病的最大联合灵敏度和特异度为0.90，AUC为0.96，提示1,5-AG诊断糖尿病的准确度较高。诊断优势比为反映诊断性实验精度的可靠指标，指患病组检测结果阳性率与非患病组结果阳性率的比值[16]，本次Meta分析显示1,5-AG诊断糖尿病的诊断优势比为10.76，表明1,5-AG对于诊断糖尿病具有较高的临床价值。阳性似然比、阴性似然比也是诊断效率的测量指标，其中阳性似然比为10.53，提示糖尿病患者1,5-AG检查的阳性率大概为非糖尿病患者的11倍；阴性似然比为0.14，提示即使是1,5-AG检测阴性的患者仍有14%的可能性是糖尿病患者，还没有低到排除糖尿病诊断的程度。临床上还需要充分考虑患者的临床症状和其他实验室检测结果来综合考虑患者的诊断。

临床应用1,5-AG诊断糖尿病具有如下临床优势:首先，1,5-AG在糖尿病患者血液中的表达相对稳定，与患者的年龄、性别、病程无关，并且与患者的饮食状态几乎无关，能快速反应血糖的变化，可作为诊断糖尿病尤其是早期识别糖尿病的可靠指标。其次，1,5-AG还可用于糖尿病亚型的诊断，研究发现检测1,5-AG能有效地甄别葡萄糖激酶突变所致的青少年发育期糖尿病亚型的糖尿病患者，进而为患者提供个体化的治疗[17]。并且，1,5-AG还能反映短时间段内的血糖控制情况，研究发现，1,5-AG较糖化血红蛋白更能准确而迅速地反映糖尿病患者3～7 d内的血糖控制情况，尤其是餐后血糖的波动，对于监测轻度糖尿病患者的血糖波动具有较大的优越性[17]。因此，积极开展1,5-AG检测有助于早期诊断糖尿病患者，区分其亚型并且有助于监测其血糖控制情况，对于糖尿病患者的诊断和治疗具有重要的临床意义。

在解释应用本次Meta分析的结果时应注意以下几点：首先，虽然进行了全面的文献检索，但是只有11项研究纳入Meta分析，整体的临床样本量仍然偏小，因此对研究结果可能造成一定的影响。同时由于阳性发现的文献更容易发表的缘故，不能排除潜在的发表偏倚。此外，由于语言限制，只纳入了中英文文献，可能会造成语种偏倚，不排除加入其他语种文献后Meta分析结果发生改变的可能。今后还需要开展更大规模、设计严谨的临床研究全面评估1,5-AG对糖尿病的诊断价值。

综上所述，检查1,5-AG对糖尿病具有较高的诊断价值，可作为诊断糖尿病、监测糖尿病患者血糖控制情况的可靠指标。

参考文

[1] Imam K.Management and treatment of diabetes mellitus[J].Adv Exp Med Biol,2012,771:356-380.

[2] 顾振卫,顾民.糖尿病病人血清1,5-AG与FPG、HbA1c关系探讨[J].浙江临床医学，2010,12(12)：1349-1350.

[3] 张艳丽,王尧,孙子林.1,5-脱水葡萄糖醇及其临床应用[J].江苏医药,2009,35(7):834-836.

[4] Whiting PF,Weswood ME,Rutjes AW,etal.Evaluation of QUADAS,a tool for the quality assessment of diagnostic accuracy studies[J].BMC Med Res Methodol,2006,6:9.

[5] Yamanouchi T,Akanuma Y,Toyota T,etal.Comparison of 1,5-anhydroglucitol,HbA1c,and fructosamine for detection of diabetes mellitus[J].Diabetes,1991,40(1):52-57.

[6] 王彦峰,王富伟,岳桂英,等.糖尿病患者血清1,5-脱水葡萄糖醇的变化及其意义[J].中国医科大学学报,1996,25(6):631-634.

[7] 叶英辉,童钟杭,顾维正.糖尿病病人1,5-脱水-D-葡萄糖醇水平检测的临床价值[J].浙江医科大学学报,1996,25(5):222-224,227.

[8] Shirasaya K,Miyakawa M,Yoshida K,etal.Economic evaluation of alternative indicators for screening for diabetes mellitus[J].Prev Med,1999,29(2):79-86.

[9] 陈军,杨岳琴,邢精红.血清1,5-脱水山梨醇测定及临床应用[J].现代检验医学杂志,2003,18(1):25-26.

[10] 李蓉,张素华,李晨钟,等.2型糖尿病患者血浆1,5-AG测定的临床意义[J].重庆医学,2005,34(1):24-26.

[11] 黄志峰,钟惟德,李焕庭,等.糖尿病患者血清1,5-脱水葡萄糖醇的变化及临床价值[J].江西医学检验,2005,23(3):195-196.

[12] 魏任雄,熊彬.1,5-脱水葡萄糖醇对2型糖尿病诊断的临床意义[J].现代实用医学,2006,18(6):385-386.

[13] 魏雪琴,滕菁.血清1,5-脱水山梨醇测定在糖尿病诊断中的应用[J].医学新知杂志,2007,17(6):341-342.

[14] 陈家坚,叶余辉,温卓莲.1,5-脱水葡萄糖醇测定在糖耐量减低及糖尿病患者中的应用价值及临床意义[J].中国老年学杂志,2009,29(21):2720-2722.

[15] 颜承靖,颜群.血清1,5-脱水-D-山梨醇对糖尿病诊断价值研究[J].实用老年医学,2013,27(1):32-34.

[16] Glas AS,Lijmer JG,Prins MH,etal.The diagnostic odds ratio:a single indicator of test performance[J].J Clin Epidemiol,2003,56(11):1129-1135.

[17] Pal A,Farmer AJ,Dudley C,etal.Evaluation of serum 1,5 anhydroglucitol levels as a clinical test to differentiate subtypes of diabetes[J].Diabetes Care,2010,33(2):252-257.