嗜酸性粒细胞与树突状细胞在鼻息肉发病机制中的作用及关系

杨 婷，梁灼萍(综述)，覃 纲(审校)

(泸州医学院附属医院耳鼻咽喉头颈外科，四川 泸州 646000)

鼻息肉是耳鼻咽喉头颈外科常见的疾病之一，临床特征是极度水肿的鼻黏膜在中鼻道形成单发或多发息肉，患者常表现为持续性鼻塞、流涕、嗅觉减退和头部闷胀感[1]。鼻息肉的病理学特点是表面为假复层柱状纤毛上皮所覆盖，炎性细胞浸润,以嗜酸性粒细胞(eosinophils，EOS)为主，间质极度水肿，腺体改变及黏膜固有层的病理改变[2]。鼻息肉的发病率和复发率均较高[3]。关于鼻息肉的发病机制，至今尚不明确。Bernstein等[4]提出“上皮破裂理论和多因素学说”得到了大多数学者的认同。认为鼻息肉是由多因素引发、多种免疫细胞介导、细胞因子调节紊乱引起，有体液免疫和细胞免疫共同参与的炎症性疾病[5]。EOS浸润增多是鼻息肉特征之一，其在鼻息肉发生与发展过程中出现聚集、活化，越来越多的证据表明EOS在鼻息肉发病机制中有重要作用[6]。树突状细胞(dendritic cells，DC)作为功能最强的抗原呈递细胞，通过独特的摄取、加工抗原，并向T细胞呈递，调节T细胞分化方向，诱导体液免疫和细胞免疫。

1 EOS在鼻息肉发生和发展中的作用

有研究报道，除了囊性纤维化、Kartagener综合征伴有的鼻息肉是以中性粒细胞浸润为主以外，EOS是人鼻息肉组织中最常见的炎性细胞类型，并且对鼻息肉的发生起重要作用[7]。有学者研究发现，鼻息肉中EOS活化率在60%以上，并且认为只有活化的EOS才能导致鼻腔炎症反应[7-8]。EOS的活化过程是一个复杂的微环境控制过程，有多种细胞因子参与，其中白细胞介素(interleukin，IL)-4、IL-5、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子及干扰素等起重要作用[9]。EOS在鼻息肉发生、发展中的可能作用机制为通过释放多种介质，如嗜酸性粒细胞阳离子蛋白、主要碱性蛋白、嗜酸性粒细胞过氧化物酶和嗜酸性粒细胞源神经毒素(eosinophil-derived neurotoxin，EDN)等引起细胞核组织损伤，导致炎症活化[10-11]。Saitoh等[12]研究发现，在鼻息肉患者中，EOS的浸润深度与上皮损伤及重构过程有很大的关系，其主要机制可能与EOS释放多种介质相关，上皮损伤可通过各种炎性细胞因子的释放促进细胞有丝分裂和纤维增长，导致胶原蛋白沉积，血管生成和平滑肌增生，从而促进鼻息肉的生长。另外，EOS分泌IL-3、IL-5、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子等因子还可引起正反馈机制，促进EOS聚集、活化[11]。鼻息肉上皮细胞和血管内皮细胞、成纤维细胞亦可产生多种集落刺激因子、IL等可以促进EOS的聚集、活化。最近Ono等[13]还发现EOS可产生大量氧化剂种类，实验发现过氧化物歧化酶作为唯一的抗氧化酶，在EOS为主的鼻息肉中水平显著下降，认为过氧化物歧化酶的数量减少与活性降低与EOS的聚集以及上皮损伤密切相关。由此可见，EOS在鼻息肉的发生、发展机制中是通过多种因素的共同作用发生聚集、活化，并释放多种介质损伤上皮，促进鼻息肉的形成。

2 DC在鼻息肉发生与发展中的作用

DC是由美国学者Steinman于1973年发现的，是目前所知的功能最强的抗原呈递细胞，它的特点是能够刺激初始型T细胞增殖，是机体免疫应答的始动者[14]。鼻息肉组织中的DC主要分布在黏膜下层，靠近上皮位置的DC数目相对密集，以黏膜下固有层浸润最多，有由外向内递减的趋势[15]。另有研究报道，位于上皮细胞之间的DC能够突破细胞间紧密连接穿过上皮细胞延伸到呼吸道腔中[16]。未成熟DC具有较强的摄取抗原的能力，一旦发现外来抗原侵入，DC立即识别并摄取，并形成主要组织相容性复合体Ⅱ-抗原肽复合物，表达于DC细胞的表面，表达表面共刺激分子，如B7-1、B7-2、CD40等，并与T细胞表面相应受体CD28/CTLA-4、CD40L结合[17]。DC处于启动调节并维持免疫应答的中心环节[18]。Lin等[15]认为，DC可通过Toll样受体(Toll-like Receptors，TRLs)识别病原相关分子模式启动鼻息肉的免疫反应，通过一系列的细胞及体液免疫机制导致Th1/Th2比例失衡，使Th2分泌的细胞因子占优势，并刺激B细胞增殖。王成硕等[19]研究发现，鼻息肉组织中TRLs表达显著增强，且主要表达于黏膜下层，并发现DC表达了大量的TRLs。也有学者认为，呼吸道上皮细胞可激活TRLs，还可以作为炎性反应的启动子诱导DC[20]。目前，大多数学者倾向于DC通过诱导Th0分化方向，使鼻息肉中Th1/Th2比例失衡，促进鼻息肉的发生、发展。Rissoan等[21]指出DC细胞可与T细胞相互作用，诱导T细胞产生Th2，如IL-4、IL-5、IL-10等，并指出IL-10可对Th1产生负反馈效应，抑制T细胞向Th1分化，从而导致Th2极化。Ayers等[22]通过研究发现，鼻息肉组织中DC表面标志物及趋化因子2和趋化因子20表达与对照组比较有显著差异，且与Th1/Th2比例失衡及Th2极化有密切关系。目前的研究表明，DC在鼻息肉发生、发展机制中的作用是识别抗原，并且表达增强，启动和维持一系列的免疫反应，促进鼻息肉的形成，它已成为许多炎性疾病始动和发展机制研究不可或缺的一个关键环节。

3 EOS和DC在鼻息肉发生、发展中的关系

Lotfi等[23]证明了CpG DNA可刺激EOS诱导DC成熟，通过实验研究DC细胞的比率证明了DC细胞的成熟与EOS直接相关，其发生机制可能是EOS释放主要碱性蛋白，而且指出病毒或细菌产物可能是潜在激活剂，可促进EOS诱导DC成熟。有学者认为，EOS促进DC成熟的机制是通过EDN激活DC，触发Toll样受体2-髓样细胞分化因子88信号途径，EDN可以被看作是TLR2的内源性配体，此外，EDN还显著增强了Th2免疫反应[24]。Jacobsen等[25]提出EOS可通过作用于DC和Th2调节呼吸道炎症免疫反应。杨继红等[26]通过正常鼻黏膜和鼻息肉组织进行免疫组织化学和组织病理学染色观察，发现鼻息肉组织中EOS和巨噬细胞表达显著增加，认为抗原呈递细胞-巨噬细胞对EOS在鼻息肉组织中的浸润有重要作用，且以EOS为主的炎性效应细胞的积聚与介质释放所导致的鼻黏膜慢性炎症损伤可能是鼻息肉形成的重要原因。先前提到DC可通过一系列的细胞及体液免疫机制导致Th1/Th2比例失衡，使Th2分泌的细胞因子占优势，可分泌IL-5。IL-5是目前比较明确的与鼻息肉发生、发展密切相关的主要细胞因子之一，并且也是促进EOS浸润的促发因素[27]。但又有学者证实，IL-5能直接抑制DC的分化成熟，认为在鼻息肉组织中，DC可能通过诱导T细胞分泌IL-5的途径促进EOS的浸润，而EOS又可通过IL-5来抑制DC的成熟，认为是大量DC处于未成熟阶段，影响了有效的免疫反应发生，加速鼻息肉的形成[28]。故对EOS和DC在鼻息肉发生、发展中的关系及相互作用机制仍未明确，还需进一步研究。

4 结 语

从国内外学者对鼻息肉的发生、发展机制的研究不难看出，人们对鼻息肉的研究广泛而深入。对EOS和DC分别在鼻息肉发生、发展中的作用机制提出了多种可能性，也再次说明了鼻息肉发病机制的复杂性。那么，在EOS和DC细胞之间是否有相同的机制作用于鼻息肉，还是两者互为有利因素，这也是今后需进一步研究的问题，这不仅具有理论价值，而且可能通过阻断这些相互作用来干扰病程，促进疾病的良性转归。目前，也有研究者提出将DC作为黏膜免疫治疗的目标，这也是今后的研究方向[29]。

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