糖尿病肾病合并高血压降压药物的合理选用

韩荣旗，宋 畅，李焕文，王玉慧(综述)，李红月(审校)

(北京军区北戴河疗养院药剂科，河北 秦皇岛 066000)

糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病中晚期并发症之一，是糖尿病晚期重要的微血管病变。临床特征为蛋白尿、渐进性肾功能损害、高血压及水肿、晚期易出现严重的肾衰竭，是糖尿病患者的主要死亡病因。DN患者中，80%伴有血压升高[1]，而高血压对DN发展有重要影响，英国前瞻性糖尿病研究发现，对于糖尿病合并高血压患者，严格控制血压可使任何糖尿病相关终点事件的发生率下降37%，心肌梗死病变下降44%；而强化血糖控制仅使任何糖尿病相关终点事件下降12%，微血管病变下降25%，心肌梗死下降16%[2]。因此，合理选择降压药物并有效控制血压，对于延缓和预防DN、防治心脑血管病发生和发展有重大意义。

1 DN的发病机制和病理生理

DN发病机制复杂，涉及多因素和多环节；其中遗传因素、糖代谢异常、肾脏血流动力学改变、炎性反应和细胞因子的产生是导致DN发生的主要机制[3]；肾素-血管紧张素-醛固酮系统的过度激活、环境和后天因素(如肥胖、高血压、高脂血症、吸烟、性别等)对DN的发生和发展有重要影响。DN的病理改变是渐进性的，Ⅰ期：表现为肾脏肥大，肾小球血流量增加，肾小球高滤过，组织学无变化；Ⅱ期：肾小球基膜增厚，系膜区基质增多，尿蛋白排泄率正常或间歇增高(如运动后)；Ⅲ期：微量白蛋白尿期，又称亚临床期，尿蛋白排泄率在20～200 μg/min或每24小时30～300 mg，肾小球滤过率正常或略有下降，血压正常或略有升高，此期是DN最早期的主要线索，也是诊断早期DN的重要指标；Ⅳ期：临床DN期，24 h尿蛋白超过0.5 g，或尿蛋白排泄率超过200 μg/min或每24小时300 mg；Ⅴ期为肾衰竭期，此期尿蛋白因肾小球硬化而减少[4]。DN可使肾小球发生病变，使血压升高，而高血压又加重肾功能损害，最终导致肾衰竭。糖尿病合并高血压的患者，不仅心脑血管意外的风险显著增加，更易发生心肌梗死、脑血管意外及末梢大血管病，并加速视网膜病变以及肾脏病变的发展。高血压对肾脏的损害程度强于血糖等其他因素。

2 DN血压的目标水平

20世纪80年代末到90年代初，美国国立卫生研究院主持的MDRD(modification of diet in renal dissease)临床研究[5]、2009年加拿大高血压教育计划[6]、2010《中国高血压防治指南》[7]一致推荐糖尿病和非糖尿病慢性肾脏疾病的患者在能够耐受的情况下，目标血压(收缩压/舒张压)应<130/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；对尿蛋白>1 g/d的早期慢性肾脏疾病目标血压应<125/75 mm Hg；对肾脏透析患者、老年或伴有严重冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)的糖尿病患者，应密切监测血钾和肌酐水平，降压目标可放宽至<140/90 mm Hg。

3 DN降压药物的选择

3.1肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻滞剂 肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻滞剂是目前临床治疗DN高血压的基石，也是目前依据最多具有较强的降压效果、较好的肾脏和心血管保护作用的药物[7-8]；2007年欧洲高血压学会(高血压诊断分级标准)指南中指出，若无禁忌证应推荐所有伴有高血压的糖尿病患者应用RAAS；2010《中国高血压防治指南》要点指出[7]：“血管紧张素转化酶抑制剂(anqiotensin converting enzyme inhibitors,ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensin receptor blockers,ARB)既有降压、又有降低蛋白尿的作用，且能改善糖、脂质代谢。因此，对于DN患者、高血压伴慢性肾脏疾病患者、尤其有蛋白尿患者，应作为首选”。RAAS包括ACEI、ARB两类药物，两类药物都通过阻断RAAS来降低血压、减少尿蛋白、改善胰岛素抵抗、保护肾脏功能并防止病发症的发生。

3.1.1ACEI 通过抑制血管紧张素转化酶，使血管紧张素Ⅱ生成降低而发挥降压作用，ACEI适用于DN任何阶段，对于无高血压的DN患者，使用适量ACEI，也可起到防止血压升高、保护肾脏功能的作用；对于DN伴高血压患者，当血压≥140/90 mm Hg时，应在非药物治疗的基础上立即开始药物治疗；对于DN伴微量白蛋白尿的患者，也应该直接使用药物治疗，首选ACEI/ARB；在降低尿蛋白治疗上，可视情况逐渐加量，确保降压效果[7]。ACEI的作用比ARB温和、广泛，适应于轻、中度的DN患者，特别是老年DN患者及慢性充血性心力衰竭合并DN的高血压患者；该药物使用时宜从小剂量开始，控制不满意时再加大剂量。ACEI可保护心血管系统，逆转血管壁、心脏的不良重构，恢复其结构功能，并有改善胰岛素抵抗和糖、脂质代谢的作用[9]。该类药物首过效应明显，宜饭前服用；ACEI中绝大多数药物通过肾脏排出体外，所以DN患者使用时应减少药物剂量，并尽量选用长效制剂，以确保血压的持久和稳定，如培哚普利、依那普利、贝那普利、福辛普利等；福辛普利、贝那普利是经肾脏和胆管双通道排泄的药物，肾功能不全时胆管排泄增强，是DN患者优先考虑的药物。

3.1.2ARB ARB通过对血管紧张素Ⅱ受体的拮抗而发挥降压疗效。与ACEI相比阻断作用更专一、更完全，适合于中、重度肾功能不全以及对服用ACEI后效果不佳或不能耐受其咳嗽、血管神经性水肿的患者。常用的药物有氯沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦等，有报道氯沙坦在治疗各种肾脏病时，对不同阶段的肾功能不全患者都有很好的保护作用，其降压疗效与ACEI、钙拮抗剂相似，但在降低蛋白尿和血尿酸上显著优于其他降压药物[10]。

3.1.3RAAS 阻滞剂使用时注意：①早期应用，一旦发现DN，即可使用RAAS；②足量使用，从小剂量开始逐渐加量，每4～6周调整用量1次，除非发生不良反应或患者不能耐受，否则应使用最大剂量；③长期使用；④禁用于孕妇、血容量减少、双侧动脉狭窄、高钾血症患者，对血肌酐>265.2 μmol/L的患者慎用，严重肾衰竭、肾小球滤过率进行性下降患者避免应用。

3.2利尿剂 RAAS过度激活是导致DN的重要原因，而醛固酮拮抗剂螺内酯、依普利酮有抑制RAAS过度激活的作用，大量研究证实，醛固酮拮抗剂(螺内酯和依普利酮)无论是单用还是与ACEI或ARB联用，对DN都表现出很好的肾脏保护作用，较显著降低尿蛋白作用[1，11]；曹丹等[11]研究发现，接受螺内酯治疗后尿蛋白显著下降，但糖尿病患者尿蛋白降低程度大于非糖尿病患者。梁国瑞等[12]的研究结果与此相仿，在贝那普利常规治疗的基础上，加入小剂量的螺内酯，可使醛固酮逃逸得到显著抑制，使患者的尿蛋白降低，保护肾脏。

噻嗪类利尿剂是目前临床使用最多的利尿降压药，包括氢氯噻嗪、氯噻酮、吲哒帕胺和美托拉宗等；噻嗪类利尿剂对糖尿病和肥胖患者有较强的降压效应[13]，小剂量的噻嗪利尿剂可以降低或减弱DN总病死率或心血管事件发生率，对糖代谢无影响或虽有影响，但不会引起心脑血管事件发生率的增加[14-15]，故临床在使用噻嗪类利尿剂宜采用小剂量，如：氢氯噻嗪12.5～25 mg/d，以避免对血糖、血脂的不利影响。噻嗪类利尿剂绝对禁忌证是痛风，有痛风史的高尿酸血症患者禁用。2004年美国《慢性肾脏病及透析的临床实践指南》推荐[1-12]，对肾小球滤过率>30 mL/(min·1.73 m2)(1～3期CKD)给予噻嗪类利尿剂每日1次；肾小球滤过率<30 mL(4～5期CKD)给予襻利尿剂每日1～2次,容量负荷过重和水肿者给予襻利尿剂每日1～2次联合噻嗪类利尿剂。

利尿剂大多与其他药物联合使用，多数利尿药使用中会出现电解质紊乱，髓襻利尿药和保钾利尿药长期使用能引发尿酸盐潴留，使血尿酸增加，血钾增多，加重肾脏损害，故利尿药使用时应慎重，需从小剂量开始，效果不佳时再逐渐增加剂量，并密切注意电解质及尿酸的变化，防治肾功能恶化。

3.4β受体阻滞剂 β受体阻滞剂对糖、脂代谢有一定的影响，其影响程度取决于对β2受体阻滞的程度和药物使用的剂量，对β2受体阻滞程度越强，对糖、脂代谢影响愈大，反之愈小；药物使用剂量愈大，对糖、脂代谢影响也愈大，反之愈小。非选择性β受体阻滞剂，如普奈洛尔、索他洛尔等，由于对β1、β2受体均有不同程度的阻滞作用，使用中易出现糖、脂代谢异常，增加DN患者使用的风险，应避免使用。选择性的β受体阻滞剂主要有高β1受体选择性的β受体阻滞剂(比索洛尔)，低β1受体选择性的β受体阻滞剂(阿替洛尔和美托洛尔)；选择性的β受体阻滞剂特别是高β1选择性的β受体阻滞剂(比索洛尔)可以有效降压，保护靶器官，减少心血管事件发生，对糖、脂代谢的影响非常小[18-19]，该药较少引起支气管收缩、对性功能无影响。可以较安全、有效地应用于DN合并高血压患者；特别适用于年轻、心率快、伴冠心病或心绞痛且无充血性的DN高血压患者。β受体阻滞剂一般不单独用，常作为使用ACEI或ARB、CCB后血压仍不能达标时联合用药。对患有哮喘、心动过缓、传导阻滞、低血压、反复低血糖发作的患者慎用；用药期间需监测心率、血压、血脂和血糖，及时调整剂量或换药。

3.5α受体阻滞剂 α1受体阻滞剂能安全有效降低血压，对脂质代谢产生有益影响，并能降低胰岛素抵抗、改善组织对胰岛素敏感程度；α1受体阻滞剂包括哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪等。该类药物使用中具有不增加心率、不影响肾血流量和肾小球滤过的优点；适用于年龄较轻、无心血管危险因素的DN患者，特别适用于有前列腺肥大且血压控制不佳的患者。对于55岁以上的老年患者，不宜作起始治疗的首选药物[20]，而对于难治性DN高血压患者，当标准药物联合治疗仍不能达标时，可以加用本药以获得满意降压疗效。“首过效应”是α1受体阻滞剂主要不良反应，对初次服用或加量患者要特别注意。避免因体位性低压产生危险或意外。

4 联合用药

2004年美国《慢性肾脏病及透析的临床实践指南》推荐，对于DN患者，不管血压>130/80 mm Hg或<130/80 mm Hg，均优选ACEI/ARB(A)，为了减少心血管事件的发生或使血压达标，增加药物首选利尿剂，其次为β受体阻滞剂和CCB(A)。向倩[21]提出，对于DN患者，当ACEI/ARB不能将血压下降达标时，则加CCB，剂量可加至中等。仍不能达标，参考心率选择下一配伍药物，心率较快(>70次/min)宜加用β受体阻滞剂；心率偏慢(<70次/min)则应将非双氢CCB改用双氢CCB，仍不达标，可考虑血管扩张剂和咪唑啉受体激动剂。中国高血压防治指南2010版指出：“对于DN患者血压达标通常需要2个或2个以上的药物联合治疗，联合治疗方案中应当，包括ACEI或ARB[7]”。

除了以ACEI/ARB为基础联合外，其他联合报道有：①ACEI与ARB：联合对心血管保护作用的益处是否优于单一用药，临床一直有顾虑，越来越多的研究指出合用比单用能更好降压、减少尿蛋白，增加心、脑、肾保护作用[21-22]。②ACEI/ARB与醛固酮阻滞剂(螺内酯或依普利酮):联用可增加疗效，增加肾功能保护作用，避免出现尿蛋白降低中的反跳[20，23]。但对所致死性高血钾应予警惕。③β受体阻滞剂与利尿剂(如噻嗪类):可使不良反应增多，新发糖尿病风险增高，不推荐联用[24]。④噻嗪类与CCB：对钙离子排泄的作用重叠，对RASS的激活增强，联合仅适用于低肾素型高血压或容量低肾素型高血压，对DN高血压患者应慎用。⑤噻嗪类与保钾利尿剂：主要终点事件发生率同于CCB与保钾利尿药组，但二级终点事件发生率(全因死亡、血管性死亡、与非血管性死亡)显著高于钙离子拮抗剂与保钾利尿组[14]。提示联合不适于DN并高血压治疗[16]。⑥ACEI/ARB+噻嗪类+醛固酮阻滞剂：噻嗪类利尿剂可激活RASS系统，而ACEI/ARB和醛固酮阻滞剂对RASS系统有阻滞作用，联用可增加疗效，降低不良反应[21]。⑦ACEI/ARB+长效CCB+氢氯噻嗪：血压达标率远高于任何两药联合，治疗作用上相同或至少相加，不良反应相互抵消或至少不重叠。

5 小 结

DN常并发高血压，严格控制血压能延缓DN进程并减少心脑血管，ACEI或ARB是治疗DN患者合并高血压的基石，尤其在减少尿蛋白，保护肾脏方面已被众多国际指南推荐；ACEI或ARB也是联合治疗DN合并高血压降压药物的基础，常采用的联合用药首选ACEI或ARB与利尿剂、其次为ACEI或ARB与钙离子拮抗剂、β受体阻滞剂或α1受体阻滞剂；对其他降压药物的联合，临床应予高度警惕，以避免不良反应的发生。

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