PEG-IFNα-2a、利巴韦林联合熊去氧胆酸治疗慢性丙型肝炎

周 昊,田展飞,樊和斌,吴娟娟,严福明

丙型肝炎(HC)是一类经血液传播的疾病,呈世界性流行。我国丙型肝炎病毒(HCV)平均感染率约3.2%[1],急性丙型肝炎如不及时治疗,多转化为慢性,慢性化率高达80%左右,约10%慢性患者最终发展为肝细胞癌[2]。目前,丙型肝炎的标准抗病毒治疗方案是聚乙二醇干扰素α-2a(PEG-IFNα-2a)联合利巴韦林(RBV),患者持续病毒学应答率约40%～80%[3],但副反应比较明显,尤其对于老年慢性丙型肝炎(CHC)患者。本研究旨在观察PEG-IFNα-2a、RBV联合熊去氧胆酸对CHC的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1病例资料 选取2012年1月～2013年12月我科收治的85例CHC患者为研究对象,研究方案通过医院医学伦理委员会批准同意。所有患者均符合2004年中华医学会制定的《丙型病毒性肝炎防治指南》中的诊断标准[4]。患者入选标准:病程>6个月,HCV RNA>1000拷贝/ml,血清谷丙转氨酶(ALT)低于10倍正常值上限,排除合并其他类型肝炎病毒感染、自身免疫性疾病、妊娠、恶性肿瘤、酗酒等患者。按照入院顺序,采用随机数字法分为观察组(n=43)和对照组(n=42)。观察组男性25例,女性18例,年龄(42.6±7.2)岁；Child-Pugh评分(4.48±1.32)分；基因Ⅰ型31例,非基因Ⅰ型12例。对照组男性23例,女性19例,年龄(41.9±7.0)岁；Child-Pugh评分(4.43±1.28)分；基因Ⅰ型29例,非基因Ⅰ型13例。两组在性别、年龄、肝功能、Child-Pugh评分及基因型等方面未见明显差异(P>0.05),具有可比性。纳入患者均履行知情告知义务,取得知情同意。

1.2治疗方法 对照组给予PEG-IFNα-2a注射液(上海罗氏制药有限公司,国药准字J20120075)联合RBV[赛诺菲(杭州)制药有限公司,国药准字H33022358]治疗。PEG-IFNα-2a剂量为180 μg,皮下注射,1次/w；RBV剂量为800～1000 mg/d,口服。观察组在此基础上,给予熊去氧胆酸胶囊(Dr.Falk Pharma GmbH,进口药品注册证号H20100502)10 mg/(kg·d)口服治疗。两组均连续治疗48 w,治疗结束后继续随访24 w。

1.3观察指标 分别于治疗4、12、24、48 w和治疗后12 w和24 w,采用日本HITACHI 7020全自动生化分析仪,检测两组肝功能变化,指标包括谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、γ-谷氨酰胺转肽酶(GGT)及总胆红素(TBIL)等,检测试剂购自德国罗氏公司；HCV-RNA定量检测应用美国ABI-9700型 RT-PCR扩增仪,采用实时荧光定量PCR法,试剂购自中山大学达安基因有限公司。

1.4判定标准 病毒学应答判定标准[5]:快速病毒学应答(RVR):治疗4 w时,HCV RNA定性检测阴性或定量检测小于最低检测限；早期病毒学应答(EVR):治疗12 w时,HCV RNA定性检测阴性或定量检测小于最低检测限；持续病毒学应答(SVR):随访结束,HCV RNA定性检测阴性或定量检测小于最低检测限。

1.5统计学方法 采用SPSS 18.0进行数据处理,计数资料以例和率的形式表示,采用χ2检验,以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1两组病毒学应答率比较 两组基因Ⅰ型和非基因Ⅰ型在PVR、EVR和SVR进行组间比较,均未见明显统计学差异(P>0.05,表1)。

2.2两组肝功能恢复情况比较 治疗12 w时,观察组AST及TBIL恢复正常者比例高于对照组(P<0.05)；治疗24 w至治疗结束后24 w,观察组ALT、AST、TBIL及GGT恢复正常者比例均显著高于对照组(P<0.05)。见表2。

2.3两组不良反应情况比较 两组主要不良反应为流感样症状、骨髓抑制、抑郁及甲状腺功能异常,组间比较未见显著差异(P>0.05,表3)。

表1 两组病毒学应答率比较[n(%)]

表2 两组治疗后肝功能恢复情况比较[n(%)]

表3 两组不良反应情况比较[n(%)]

3 讨论

丙型肝炎是一种临床多发病,由于HCV RNA复制酶的低保真性及缺乏校正阅读功能,基因序列存在高度变异性,表现为存在各种基因型,我国目前感染者以HCV-Ⅰ型为主[6]。本研究中基因Ⅰ型患者比例为70.6%(60/85),与既往调查研究基本一致[7]。HCV感染治疗的主要目的是防止病毒感染持续及并发症发生[8]。抗病毒治疗应答受多种因素的影响,主要包括病毒学因素、宿主因素及药物因素3个方面。

IFNα可通过对细胞内多种多肽信号转导的干预、抑制病毒蛋白质的合成、调节机体免疫应答等途径降解病毒RNA,抑制和清除病毒[9],但其明显不良反应常影响患者的治疗依从性和疗效。多数患者用药后易产生流感样症状、疲劳、关节痛、骨髓抑制、甲状腺功能异常等[10]。PEG-IFNα-2a有效延长了药物在体内的半衰期和稳定性,增强了药物在肝脏的抗病毒作用,在CHC治疗中得到广泛应用[11]。PEG-IFNα-2a联合RBV是国内外公认的治疗CHC的可靠方案,在控制疾病传播、改善患者生存质量方面具有满意疗效。既往临床研究表明,对IFNα联合RBV治疗复发的CHC患者,采用PEG-IFNα-2a联合RBV治疗仍能取得38%～45%的持续病毒学缓解率[12],但对既往PEG-IFNα-2a联合RBV经治患者,再次采用该方案治疗时复发率相对较高,不推荐该方案继续抗病毒治疗[13]。

血清HCV RNA载量与PEG-IFNα-2a联合RBV治疗应答密切相关[14]。陈志敏等[15]的研究发现,低病毒载量患者(HCV RNA定量≤1×106IU/ml)PEG-IFNα-2a联合RBV治疗持续病毒学应答率明显高于高病毒载量患者(HCV RNA定量>1×106IU/ml)(77.3% vs 43.8%),低病毒载量患者更易获得持续病毒学应答。不同年龄段CHC患者病毒应答也存在差异,病毒学应答率随着年龄的增长呈下降趋势。因此,抗病毒治疗还应根据患者年龄段针对性用药[16]。老年患者多合并其他基础性疾病,对药物耐受性较差,我们主张治疗时给予常规剂量PEG-IFNα-2a联合RBV 800 mg/d,然后根据患者耐受情况再调整剂量。熊去氧胆酸是鹅去氧胆酸7β-羟基异构体,能通过调节肝细胞MHC分子的表达抑制其与T淋巴细胞的相互作用,改善机体的免疫损伤。Naz等[17]的研究还发现,熊去氧胆酸能显著改善CHC患者的肝功能,但对患者HCV RNA水平无明显影响。本研究结果显示,两组基因Ⅰ型和非基因Ⅰ型患者PVR、EVR和SVR组间比较均未见显著差异,也证实了这一观点,同时观察组肝功能各项指标的恢复情况均显著优于对照组。

PEG-IFNα-2a联合RBV的不良反应常是患者药物减量或终止治疗的重要原因,本研究两组患者不良反应组间比较未见明显差异,提示PEG-IFNα-2a、RBV联合熊去氧胆酸治疗CHC安全可行。总之,PEG-IFNα-2a、RBV联合熊去氧胆酸能显著改善患者的肝功能,促进肝功能的恢复,具有较高临床应用价值。

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