奥拉西坦合成方法研究

李柏娜，宋艳玲

(沈阳化工大学 制药与生物工程学院， 辽宁 沈阳 110142)

奥拉西坦(Oxiracetam)化学名为：2-(4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基)乙酰胺，是一种新的环状GABOB衍生物(如图1所示).1974年由意大利ISF公司首次合成，并于1987年在意大利上市.其可以对抗由物理因素、化学因素所致的脑功能损伤；能促进脑内ATP、乙酰胆碱合成，并能增强神经兴奋的传导，具有促进脑内代谢作用；对缺氧所致的逆行性健忘也具有改善作用.临床上主要适用于治疗健忘症、老年性痴呆、血管性痴呆等[1-2].奥拉西坦自1998年在中国国内上市以来得到了广泛的应用，目前有胶囊剂、注射剂(小水针)等品种，是国内最具有应用前景的益智药之一.关于奥拉西坦的合成方法众多[3-7]，主要包括4种途径:(1)以3，4-环氧丁酸或者4-氯-3-羟基丁酸乙酯为起始原料，与甘氨酰胺盐酸盐反应得到奥拉西坦；(2)以3，4-环氧丁酸或者4-氯-3-羟基丁酸乙酯为起始原料，与甘氨羧酸酯反应得到3-羟基-2-酮-1-乙酸酯，再经过氨解反应得到奥拉西坦；(3)以3，4-环氧丁酸或者4-氯-3-羟基丁酸乙酯为起始原料，与氨基乙腈反应，再经氨解反应得到奥拉西坦；(4)以4-氯-3-甲氧基-丁烯酸甲酯和甘氨酸为起始原料，得到4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-乙酸，经过水解得到2，4-二酮吡咯-1-乙酸，再经过还原反应、酯化反应和氨解反应最终得到奥拉西坦.这些路线各有优缺点，比较而言，路线(1)工艺步骤简单，可控性好，但文献报道[3]此路线得到的奥拉西坦后处理需要经过柱色谱分离纯化，不适用于工业化放大生产.为此，本研究对此路线的后处理进行改进，以期更适合工业化生产，进一步降低生产成本.此外，甘氨酰胺盐酸盐作为合成奥拉西坦和多肽类及氨基酸类化合物的重要中间体[8]，其制备工艺研究也具有十分重要的意义.

图1 奥拉西坦的化学结构

实验以甘氨酰胺盐酸盐和4-氯-3-羟基丁酸乙酯为起始原料，在乙醇溶剂中以碳酸钠为碱催化剂，通过缩合反应得到目标产物奥拉西坦，反应路线如式(1).后处理采用先趁热过滤未溶的无机碳酸钠，蒸干溶剂，将剩余物质溶于水中，乙酸乙酯洗水层去除脂溶性杂质，减压蒸馏至余下少量水，加入丙酮，冷冻，析晶，得到奥拉西坦.

实验首次以甘氨酸为起始原料，在甲醇和氯化亚砜中经过酯化反应得到甘氨酸甲酯盐酸盐，再与氨水进行胺化反应得到目标产物甘氨酰胺盐酸盐，其化学反应式见式(2).甘氨酸是一种便宜易得的起始原料，在甲醇和氯化亚砜的反应条件下，酯化反应收率较高；胺化反应利用氨水代替氨气，省略了利用氨气需要加压的反应条件，使反应操作更加方便，容易控制，具有一定的应用价值.同时，对反应工艺进行了优化研究.

1 实验部分

1.1 主要试剂和仪器

氯化亚砜、氨水、碳酸钠：国药集团化学试剂有限公司，分析纯；甘氨酸：天津市百世化工有限公司，分析纯；甲醇、丙酮：天津市博迪化工有限公司，分析纯；碳酸铵、乙醇：天津市瑞金特化学品有限公司，分析纯；4-氯-3-羟基丁酸乙酯西亚试剂，化学纯.

XT-24A显微熔点测定仪：上海济成分析仪器有限公司；IR-435红外光谱测定仪：KBr压片法，日本岛津；核磁共振氢谱用Bruker ARX-300MHz 超导核磁共振仪测定，TMS为内标；气相色谱仪采用 GC-2014 色谱仪检测；磁力搅拌器：河南省太康科技仪器厂.

1.2 奥拉西坦的制备

1.2.1 甘氨酸甲酯盐酸盐的合成

将甘氨酸(2 g，26.64 mmol)、甲醇20 mL加入至100 mL带温度计与滴液漏斗的三口瓶中，搅拌，冰盐浴降温至-10～-5 ℃，滴加二氯亚砜(3.86 mL，53.28 mmol)，滴加过程保持温度不超过5 ℃，滴加完毕，升至30 ℃，继续室温反应5 h.减压抽除溶剂，加甲醇15 mL溶解剩余固体，加入60 mL石油醚，产品析出，抽滤.滤饼减压干燥，得白色固体2.84 g，收率为85.6%，m.p.：170～175 ℃.

1.2.2 甘氨酰胺盐酸盐的合成

甘氨酸甲酯盐酸盐(1 g，7.96 mmol)、氨水(4.64 g，79.60 mmol)和碳酸铵(2.3 g，23.88 mmol)加入至100 mL烧瓶中，30 ℃保温反应2 h.减压抽除氨水，加无水乙醇20 mL,冷却静置，将产物析出，抽滤，乙醇洗滤饼.滤饼减压干燥，得白色固体0.75 g，收率为85%，m.p.：195～200 ℃.IR(KBr，cm-1):3 384，3 093，2 998，1 690，1 592，1 450，1 406，1 320.

1.2.3 奥拉西坦的合成

将甘氨酸甲酯盐酸盐(1.11 g，10 mmol)、4-氯-3-羟基丁酸乙酯(1.67 g，10 mmol)、碳酸钠(0.83 g，10 mmol)和乙醇20 mL加入至100 mL带温度计与滴液漏斗的三口瓶中，加热回流反应20 h.反应结束后，趁热过滤，除去未溶的无机碳酸钠，减压蒸掉乙醇溶剂，将残余物溶于10 mL水中，乙酸乙酯洗水层(10 mL×3)，减压蒸馏至余下1 mL水，加入20 mL丙酮，冷冻，析晶，得到奥拉西坦0.73 g，收率为46 %，m.p.：160～163 ℃，HPLC 98.5 %，1H-NMR(D2O)δ：2.78(1H，dd，J=6.3，18.2 Hz)，2.35(1H，d，J=18.2 Hz)，4.42(1H，d，J=5.8 Hz)，3.19(1H，d，J=11.5 Hz)，3.83(1H，dd，J=5.5，11.5 Hz)，3.88(1H，d，J=15.8 Hz)，4.07(1H，d，J=15.8 Hz).

2 结果与讨论

2.1 原料配比对酯化反应的影响

甘氨酸和甲醇在氯化亚砜作用下发生酯化反应，在反应温度为30 ℃下考察了氯化亚砜用量对收率和反应时间的影响，结果如表1所示.从表1实验结果可以看出：甘氨酸与氯化亚砜的配比(摩尔比)在1∶2与1∶3之间，反应时间及收率变化不大，当摩尔比降到1∶1时，反应时间延长，收率降低较为明显.考虑反应成本及反应收率，将甘氨酸与氯化亚砜的最佳摩尔比定为1∶2.

表1 配料比对酯化反应的影响

2.2 原料配比对胺化反应的影响

甘氨酸甲酯盐酸盐与氨水进行胺化反应得到目标产物甘氨酰胺盐酸盐，考察了氨水用量对收率和反应时间的影响，结果如表2所示.

表2 配料比对胺化反应的影响

从表2实验结果可以看出：甘氨酸甲酯盐酸盐与氨水的摩尔比在1∶15与1∶20之间，反应时间及收率变化不大，当摩尔比降到1∶10时，反应时间延长，收率降低较为明显.考虑反应成本及反应收率，将甘氨酸甲酯盐酸盐与氨水的最佳摩尔比定为1∶15.

2.3 反应温度对胺化反应的影响

在20、30、40 ℃下，甘氨酸甲酯盐酸盐与氨水的摩尔比定为1∶15，考察反应时间与反应收率，结果如表3所示.从表3实验结果可以看出：温度在30 ℃时，收率较好；温度升高，收率降低，可能是由于温度升高，氨水容易挥发.所以，最佳反应温度定为30 ℃.

表3 反应温度对胺化反应的影响

2.4 碳酸铵对胺化反应的影响

采用催化剂碳酸铵，考察其对胺化反应的影响.在30 ℃下，考察甘氨酸甲酯盐酸盐、氨水、碳酸铵的配比对胺化反应时间与反应收率的影响，结果如表4所示.从表4实验结果可以看出：碳酸铵加入，降低氨水用量，降低胺化反应的时间，提高了收率.碳酸铵除了催化作用外还具有补充铵根离子的作用，因为氨水在高温下容易挥发，加入碳酸铵的作用是使溶液中始终含有一定量的铵离子，降低氨水用量，保证反应顺利进行.考虑反应成本及反应收率，选择n(甘氨酸甲酯盐酸盐)：n(氨水)：n(碳酸铵)的为1∶10∶3.

表4 碳酸铵对胺化反应的影响

2.5 奥拉西坦合成反应的后处理

对奥拉西坦的合成反应液后处理进行了研究.由于奥拉西坦具有水溶性，在提取纯化过程中，尝试了不同的溶剂，包括甲醇、乙醇、丙酮、石油醚、异丙醇，最终确定了水-丙酮(V(水)∶V(丙酮)=1∶20)作为析晶的混合溶剂.

3 结 论

确定了以甘氨酰胺盐酸盐和4-氯-3-羟基丁酸乙酯为原料合成奥拉西坦的合成路线，收率为46 %.改进了反应后处理的方法，简化了柱色谱纯化的繁琐条件，确定了以水-丙酮(V(水)：V(丙酮)=1∶20)作为析晶的混合溶剂.以甘氨酸为原料，采用氯化亚砜作用下酯化反应得到甘氨酸甲酯盐酸盐，该方法条件温和，操作方便，反应时间短，产率高.甘氨酸甲酯盐酸盐与大量氨水可以发生胺化反应，避免了使用操作复杂的氨气加压胺化反应条件，操作方法简单；使用碳酸铵作催化剂，可降低氨水用量，缩短反应时间.经工艺优化研究，反应的最佳工艺条件如下：甘氨酸与氯化亚砜原料配比为1∶2(摩尔比)；甘氨酸甲酯盐酸盐、氨水、碳酸铵用量比为1∶10∶3(摩尔比)，反应温度为30 ℃，反应时间为1 h，两步反应总收率为73.3 %.

参考文献：

[1] Fordyce D E，Clark V J，Paylor R，et al.Enhancement of Hippocampally-mediated Learning and Protein Kinase C Activity by Oxiracetam in Learning-impaired DBA/2 Mice[J].Brain Res，1995，672(1):170-176.

[2] Ponzio F，Pozzi O，Banfi S，et al.Brain Entry and Direct Central Pharmacological Effects of the Nootropic Drug Oxiracetam.Oxiracetam:Brain Entry and Pharmacological Effects[J].Pharmacopsychiatry，1989，22(S2):111-115.

[3] Iriuchijima S，Kobayashi H，Aokik K，et al.Process for Producing Oxiracetam:Japan，WO 4，686，296[P].1987-08-11.

[4] Jesus F A，Josefa A，Nieves M，et al.New Enantioselective Synthesis of 4-hydroxy-2-oxopyrrolidine-N-acetamide(Oxiracetam) from Malic Acid[J].Tetrahedron:Asymmetry，1992，3(11):1431-1440.

[5] KIM Seong-Jin，LIM Chung-Woo，BOO Chang Jin，et al.Process for the Preparation of Optocally Pure 4-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidine Acetamide:Korea，WO/2005/115978 A1[P].2005-12-08.

[6] 杨华铮，宋洪海.合成奥拉西坦的改进方法:中国，CN101121688A[P].2008-02-13.

[7] 陈宇瑛，荣祖元，金磊，等.一种S-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法:中国，WO2011148773 A1[P].2011-11-24.

[8] 秦晓蓉，翁爱民.甘氨酸衍生物的研究进展[J].化工时刊，2005，19(4):47-50.