7-氟-4-氯-喹啉的合成

刘 丹，兰帅鹏，张 磊，袁敬竹，袁 莹

(沈阳化工大学 制药与生物工程学院， 辽宁 沈阳 110142)

小分子受体酪氨酸激酶抑制剂结构种类较多，其中以喹唑啉类的化合物研究最广泛[1].在对喹唑啉化合物构效关系研究基础上，人们又对具有喹啉结构的酪氨酸激酶抑制剂进行抗肿瘤活性研究，结果显示，以喹啉环为骨架的酪氨酸激酶抑制剂也具有很好的发展前景[2-5].7-氟-4-氯-喹啉(化合物7)是合成喹啉类酪氨酸激酶抑制剂的重要中间体.本文以间氟苯胺和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(EMME)为主要原料合成目标化合物7，合成路线见图1.

图1 目标化合物的合成路线

1 实验部分

1.1 主要试剂和仪器

间氟苯胺(AR)，日照力德士化工有限公司；乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(AR)，山东恒佳化工有限公司；联苯(AR)，国药集团化学试剂有限公司；苯醚(AR)，国药集团化学试剂有限公司.Thermo-Finnigan NEXUS 470红外光谱仪；Thermo-Finnigan LCQ Deca XP 质谱仪；BrukerARX-500核磁共振仪.

1.2 合成步骤

1.2.1 2-[(3-氟-苯氨基)-亚甲基]-丙二酸二乙酯 (化合物3)的合成

将3.25 g(15.02 mmol)乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(EMME)与1.39 g(12.52 mmol)间氟苯胺置于三颈瓶中，加入15 mL乙醇，回流约1.5 h，反应结束后将乙醇蒸除，剩余物加入石油醚，冷却结晶，过滤，干燥后得3.24 g白色固体化合物3，收率92.50 %，m.p.44～46 ℃.

1.2.2 7-氟-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(化合物4)的合成

将8 mL Dowtherm-A试剂(联苯-苯醚)加入100 mL 三口瓶中，磁力搅拌下加热回流，将2.80 g(9.96 mmol)化合物3用5 mL Dowtherm-A溶解后缓慢滴加至反应瓶中，260 ℃下反应0.5 h.冷却至室温，加入石油醚，析出固体并过滤，滤饼用石油醚洗涤，将其干燥得2.03 g白色固体化合物4，收率87.11 %，m.p.234～236 ℃.

1.2.3 7-氟-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物5)的合成

将1.99 g(8.47 mmol)化合物4与质量分数36 %的氢氧化钠溶液(20 mL)加入到100 mL三颈瓶中，回流下反应至反应物完全溶解.冷却至室温后用4 mol/L盐酸调pH至2，有白色固体析出，抽滤，水洗滤饼至中性，干燥，得1.61 g白色固体化合物5，收率92.09 %，m.p.278～280 ℃.

1.2.4 7-氟-4-氧代-喹啉(化合物6)的合成

将1.50 g(7.25 mmol)化合物 5和15 mL Dowther-A试剂加入到三颈瓶中，回流反应1 h，冷却至室温，加入15 mL石油醚，析出固体，滤饼用石油醚洗涤，得浅褐色固体，硅胶柱色谱纯化，洗脱剂：V(氯仿)/V(甲醇)=20/1，得1.01 g白色固体化合物6，收率85.70 %，m.p.228～229 ℃，ESI-MS(m/z):164.4[M+H]+.

1.2.5 7-氟-4-氯-喹啉(化合物7)的合成

将1.00 g(6.13 mmol)化合物6溶于30 mL 1，2-二氯乙烷中，向其中滴加2.79 g(18.39 mmol)三氯氧磷，回流1.2 h，冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至中性，分得有机相，并用饱和食盐水洗涤有机相2次(2×10 mL)，再用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂得淡黄色固体，硅胶柱色谱纯化，洗脱剂：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=5/1，得0.90 g白色固体化合物7，收率81.20 %，m.p.74～76 ℃(文献[6]m.p.73.5～74 ℃).IR(KBr)，σ/cm-1:1 626，1 566，1 500，1 299，1 193，863，817；1H-NMR(500 MHz，CDCl3)，δ:8.79(d，2-H，J=4.5 Hz，1H)，8.27～8.24(m，5-H，1H)，7.77～7.75(m，8-H，1H)，7.47(d，3-H，J=4.5 Hz，1H)，7.44～7.43(m，6-H，1H)，ESI-MS(m/z)：182.4[M+H]+.

2 结果与讨论

文献[7]以苯为溶剂，毒性较大，实验改用乙醇为溶剂，降低毒性.间氟苯胺和EMME按摩尔比1∶1.2反应，反应结束后过量的EMME可溶于石油醚而产物不溶，采用石油醚重结晶，后处理简单.

合成化合物4的反应是典型的Could-Jacobs反应，当温度低于250 ℃时，有利于反环产物的生成，TLC紫外灯下显示在目标化合物4的下方有一个荧光点，高温环合反应产物若不提纯直接进行下步系列反应，则在主产物7下有一个荧光点(化合物7′)，将主产物7和副产物7′以硅胶柱色谱分离提纯，ESI-MS均为182.4[M+H]+，化合物7 的IR谱图，817 cm-1处有一强峰，为喹啉的苯环两个相邻H的C—H面外弯曲振动峰，863 cm-1有一中强峰，为喹啉苯环孤立H的C—H面外弯曲振动峰；化合物7′ 的IR谱图中，751 cm-1和811 cm-1各有一强峰，为反环产物喹啉苯环3个相邻H的C—H面外弯曲振动峰，结合ESI-MS和1H-NMR，目标化合物7结构正确.为减少反环产物生成，环合反应温度快速达到260 ℃，将Dowtherm-A试剂加热到260 ℃，再滴加化合物3的Dowtherm-A溶液，保持温度在250～260 ℃.

氯化反应中，文献[8-9]以二氯亚砜或三氯氧磷为氯化剂兼溶剂，由于这两种氯化剂有强腐蚀性，所以实验参考文献[10]，以1，2-二氯乙烷代替三氯氧磷为溶剂，滴加三氯氧磷，7-氟-4-氧代-喹啉与三氯氧磷的摩尔比为1∶3.

3 结 论

以间氟苯胺与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯为起始原料，经缩合、高温环合、水解、脱羧、氯化五步反应，合成了目标化合物7-氟-4-氯-喹啉(化合物7)，总收率51.63 %(以间氟苯胺计).该反应路线缩合和氯化过程中，毒性大大降低，高温环合步骤有效减少反环产物的生成，目标化合物结构以IR、ESI-MS和1H-NMR确证.该化合物的合成为进一步合成喹啉类酪氨酸激酶抑制剂奠定基础.

参考文献：

[1] 刘靖，王林，杨晓明.多靶点蛋白酪氨酸激酶抑制剂的研究进展[J].国际药学研究杂志，2009，36(3):161-171.

[2] Wissner A，Brawner Floyd M B，Rabindran S K，et al.Syntheses and EGFR and HER-2 Kinase Inhibitory Activities of 4-anilinoquinoline-3-carbonitriles:Analogues of Three Important 4-anilinoquinazolines Currently Undergoing Clinical Evaluation as Therapeutic Antitumor Agents[J].Bioorg Med Chem Lett.，2002，12(20):2893-2897.

[3] Erlichman C，Hidalgo M，Boni J P，et al.Phase Ⅰ Study of EKB-569，an Irreversible Inhibitor of the Epidermal Growth Factor Receptor in Patients with Advanced Solid Tumors[J].J Clin Oncol，2006，24(15):2252-2260.

[4] Cao X，You Q D，Li Z Y，et al.Design and synthesis of 7-alkoxy-4-heteroaryl a mino-3-quinolinecarbonitriles as Dual Inhibitors of c-Src Kinase and Nitric Oxide Synthase[J].Bioorg Med Chem，2008，16(11):5890-5898.

[5] Pawar V G，Sos M L，Rode H B，et al.Synthesis and Biological Evaluation of 4-anilinoquinolines as Protein Inhibitors Epidermal Growth Factor Receptor[J].J.Med.Chem,2010，53(7):2892-2901.

[6] Snyder H R，Freier H E，Kovacic P，et al.Synthesis of 4-Hydroxyquinolines.ⅤⅢ.Some Halogen Containing 4-a minoquinoline Derivatives[J].J.Am.Chem.Soc.，1947，69(2):371-374.

[7] Atkins R J，Breen G F，Crawford L P，et al.Synthetic Routes to Quinoline Derivatives:Novel Syntheses of 3-Butyryl-8-methoxy-4-[(2-methylphenyl) a mino] quinoline and 3-Butyryl-8-(2-hydroxyethoxy)-4-[(2-methylphenyl) a mino] quinoline[J].Org.Process Res.Dev.，1997，1(3):185-197.

[8] 曾令国，李勤耕，徐启贵，等.抗疟药中间体4，7-二氯喹啉的工艺研究[J].中南药学，2006，4(1):28-29.

[9] 刘宝，尤启冬，李志裕.3-氰基-7-喹啉酰胺衍生物的合成和生物活性研究[J].药学学报，2009，44(8):879-884.

[10] 张淑兰，祝丽君，刘文东，等.4-(甲基苯胺基)-3-氰基喹啉类衍生物的合成及抗肿瘤活性[J].中国药物化学杂志，2010，20(4):269-274.