吉非替尼治疗晚期肺腺癌的15例死亡病例的回顾性分析

于忠和，李立则，权红良，闫靖芳

(北京军区总医院全军肿瘤内科诊治中心，北京 100700)

肺癌是目前全世界头号癌症杀手，从1985年以来，肺癌已成为全世界发病率和病死率最高的恶性肿瘤，而我国是世界上肺癌最多的国家之一。其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的发病率约占80%。吉非替尼是首个上市的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKI)，通过阻断配体与受体的结合，抑制EGFR的磷酸化作用而具有抑制肿瘤细胞增殖的作用，能显著延长患者的生存期和改善患者的症状。北京军区总医院全军肿瘤内科诊治中心对晚期NSCLC患者在服用吉非替尼治疗后取得良好的治疗效果，但因肿瘤进一步进展而死亡。本研究对这些死亡病例进行回顾性分析，以期提高对吉非替尼治疗NSCLC的认识水平。

1 资料与方法

1.1一般资料 观察2008年8月至2012年8月收治的15例肺癌晚期患者，均经病理学或细胞学确诊为腺癌。男5例、女10例，年龄68～83岁，中位年龄74岁；其中吸烟者3例、不吸烟者12例；按照TNM分期标准均为ⅢB或Ⅳ期患者，KPS评分为70～90分，其中70分1例、80分7例、90分7例。

1.2治疗情况 所有患者均经过以铂类药物为基础的化疗1周期以上。因一线治疗失败后或者患者无法耐受化疗的毒性反应而改行分子靶向药物治疗，口服吉非替尼，每次250 mg，每日1次，在此期间可以接受营养、止痛、抗骨转移等支持对症治疗，直至患者死亡、疾病进展或不可耐受的毒性反应时停止服用吉非替尼。

1.3疗效及安全评价 治疗开始后每个月复查胸部CT以评价疗效，按实体瘤治疗反应评价标准评定肿瘤近期疗效，分为完全缓解、部分缓解、疾病稳定和疾病进展。部分缓解加完全缓解为治疗有效，完全缓解+部分缓解+疾病稳定为疾病控制。生存时间：从口服吉非替尼治疗的第1日至患者死亡时间。疾病进展：从口服吉非替尼治疗至原发病灶进展或出现新发病灶时间。毒性反应根据美国国立癌症研究所的常规毒性判定标准NCI-CTC(2.0)评价。

2 结 果

2.1疗效 15例患者中完全缓解 1例，部分缓解 5例，疾病稳定 8例，疾病进展 1例；有效率为40%(6/15)，疾病控制率为93.3%(14/15)，不同特征患者的疗效比较见表1。

表1 15例腺癌不同特征患者的疗效比较 (例)

2.2生存期 生存时间 9～60个月，中位生存期18个月，中位疾病进展时间16.47个月。1年生存率为73.3%(11/15)，2年生存率为26.7%(4/15)，生存曲线见图1。

图1 生存曲线示意图

2.3特殊病例介绍 男性,79岁。2006年1月确诊为肺腺癌,多发骨转移,胸部CT见左肺下叶背段7 cm×8 cm肿块,紧贴后胸壁;右肺下叶背段见6 cm×7 cm肿块。两肿物边缘清楚,呈浅分叶、短毛刺,左侧病灶中央见低密度。行两侧病灶CT导引穿刺活检。病理:双肺腺癌。因患者高龄，拒绝化疗。服用吉非替尼治疗,每次250 mg,每日1次,服药后1周出现皮疹和轻度皮肤瘙痒,2个月后病灶缩小,此后定期复查CT提示两肺部病灶无明显变化，继续口服吉非替尼治疗，至2011年5月，出现颅内转移灶，患者死亡，生存期达60个月。

2.4毒性反应 吉非替尼最常见的不良反应是皮疹、腹泻和转氨酶升高，其余可见食欲缺乏、咳嗽和皮肤瘙痒等，15例患者中，没有因出现严重的毒性反应而终止治疗，出现皮疹7例(46.7%)；腹泻1例(6.7%)，对症治疗后症状缓解。

3 讨 论

晚期NSCLC目前推荐的标准治疗方案仍是以铂类药物为基础的联合化疗，但有效率仅25%～35%，中位生存期为8～10个月，1年生存率为35%～40%[1]。分子靶向药物治疗现在已成为了国际肿瘤学界公认的标准治疗方案和规范。吉非替尼是一种选择性EGFR-TKI，该酶通常表达于上皮来源的实体瘤。抑制EGFR酪氨酸激酶的活性，阻断酪氨酸激酶的自身磷酸化，切断异常的酪氨酸激酶的信号转导，从而抑制肿瘤的生长、转移和血管生成，增加肿瘤细胞的凋亡，并提高化疗、放疗及激素治疗的抗肿瘤活性[2]。国外两项大样本的Ⅲ期临床试验均显示，吉非替尼对化疗失败的患者有效，尤其是东方人、腺癌、不吸烟或女性效果更好[3-4]。

从本组15例可评价疗效患者的总有效率、疾病控制率、生存时间、中位生存期、中位疾病进展时间、1年及2年生存率的结果显示，均取得了较好的治疗效果，但因样本量较少，进行分层分析缺乏统计学意义。参考国内外其他报道，吸烟史、吉非替尼治疗疗效及病理类型三者是吉非替尼治疗生存时间的重要影响因素，而性别、年龄、既往治疗方法及临床分期则与之无显著关系。不吸烟患者3年生存率显著高于吸烟者。接受吉非替尼治疗后，疗效如达部分缓解或疾病稳定均有长期存活的获益，疾病控制者3年生存率可达21.5%[5-7]。由于病例数较少，今后有待进一步扩大样本量进一步研究。

在口服吉非替尼治疗肺癌的过程中，最初对吉非替尼敏感的绝大多数肺癌患者最终仍会复发，并对吉非替尼产生耐药性，称为获得性耐药，这种继发耐药的确切机制尚不清楚。目前普遍认同EGFR基因的二次突变学说，但亦有研究显示，吉非替尼的耐药与药物的转运、EGFR/Met基因的扩增以及信号通路的改变有关，非单一机制能完全解释其耐药性[8]。有研究认为，所谓EGFR-TKI耐药并不意味着完全耐药，部分患者因吉非替尼或厄洛替尼耐药以及不良反应停药后间隔一段时间，继续应用吉非替尼或厄洛替尼仍有满意效果，有效率可达30%[9-10]。对于耐药机制的研究有待继续深入，可以帮助人们寻找到能够预测疗效和指导治疗策略的分子标志物，使得靶向药物的治疗效果进一步提高。

个体化治疗发展至今，未来NSCLC进入分子亚型时代是必然的趋势，目前被推荐用于晚期NSCLC患者的唯一分子检测是EGFR突变检测，未来将进行其他分子检测分析，包括EML4-ALK融合基因等[11]。肺癌的发生是多基因事件作用的结果，EGFR-TKI的耐药说明未来靶向药物的个体化治疗需要更多的肿瘤生物标志物的指导，并且需要在治疗过程中动态地了解肿瘤生物标志物的情况，以指导治疗，但临床上难于得到肿瘤标本，这正是个体化治疗中面临的获得病理组织的挑战，本研究中生存期最长的病例达60个月，疗效为疾病稳定，未行EGFR检测，因此在临床晚期NSCLC患者无法取得EGFR检测的患者口服吉非替尼治疗仍有意义。

综上所述，吉非替尼应用于我国肺腺癌病例的疗效和安全性令人满意，二线用药已经成为中国NSCLC标准治疗方案。肿瘤治疗目标是肿瘤患者的长期生存，吉非替尼长期生存数据显示，男女性均可获益；不吸烟者以及腺癌患者生存较优，而高龄患者亦可获生存益处。根据患者具体情况选择合适肺癌患者并进行吉非替尼治疗可望使肺癌治疗更为个体化，因而具有更好的临床应用前景。EGFR-TKI治疗NSCLC仅仅是肺癌个体化治疗的发端，肺癌患者不远的将来会有更多的分子靶向药物进入临床，并实时动态检测肺癌驱动基因的变化，而关于EGFR-TKI耐药机制的研究有待继续深入，具有重要的临床意义。

[1] Schil ler JH,Harrington D,Belani CP,etal.Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer[J].N Engl J Med,2002,34(2):92-98.

[2] Hirata A,Ogawa S,Kometani T,etal.ZD1839(Iressa) induces antiangiogenic Effects through inhibition of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase [J].Cancer Res，2002，62(9):2554-2560.

[3] Thatcher N,Chang A,Parikh P,etal.Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advancednon-small cell lung cancer:results froma random-ized,placebocontrolled,multicenter study(Iressa Survival E-valuationin Lung Cancer)[J].Lancet,2005,36(94):127-137.

[4] Shepherd FA,Pereira JR,Ciuleanu T,etal.Erlotinibin pre-viously treated non-smal-l cell lung cancer[J].N Engl J Med,2005,35(2):123-132.

[5] Kris MG,Natale RB,Herbst RS,etal.Efficacy of gefitinib,an inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase,in symptomatic patients with non-small cell lung cancer:A randomized trial[J].JAMA,2003,290(16):2149.

[6] van Puijenbroek R,Bosquee L,Meert AP,etal.Gefitinib monotherapy in advance nonsmall cell lung cancer:A large Western community implementation study[J].Eur Respir J,2007,29(1):128.

[7] Yang CH,Shih JY,Chen KC,etal.Survival outcome and predictors of gefitinib antitumor activity in East Asia chemonaive patients with advance non-small cell lung cancer[J].Cancer,2006,107(8):1873.

[8] Xu Y,Liu H,Chen J,etal.Acquired resistance of lung adenocarcinoma to EGFR-tyrosine kinase inhibitors gefitinib and erlotinib[J].Cancer Biol Ther,2010,9(8):572-582.

[9] Gregoy JR,Mark GK,Binsheng Z,etal.Prospective assessmet ofdiscontinuationand reinitiation oferllowedor gefitinib followed by theaddition of everolimus[J].Clin Cancer Res,2007,13(17):5150-5155.

[10] Costa D,Nguyen K,Cho BC,etal.Effects oferlotinib inEGFR mutated nonsmall cell lung cancers with resistance to gefitinib[J].Clin Cancer Res,2008,14(21):7060-7067.

[11] Ettinger DS,Akerley W.NCCN Guidelines.2012 Non-Small Cell Lung Cancer[J].J Natl Compr Canc Netw，2012，10(10):1236-1271.