阿司匹林制备方法的比较研究

李玉贤 张云封 张俊利 朱浩然 刘博文 马亚娟 杜彦飞 王东辉

（河南中医学院药学院，河南 郑州 450046）

阿司匹林制备方法的比较研究

李玉贤 张云封 张俊利 朱浩然 刘博文 马亚娟 杜彦飞 王东辉

（河南中医学院药学院，河南 郑州 450046）

目的 探讨不同催化剂下制备阿司匹林中水杨酸的含量，重结晶的优化条件以及重结晶后水杨酸的含量测定。方法 使用不同的催化剂制备阿司匹林的粗品，经过产率和水杨酸含量的综合分析，选出一种较好的催化剂，最终确定一种优于实验教材的工艺。结果 无论选哪种催化剂，使用乙醇∶乙醚∶水=4∶1∶15的混合溶剂制得的重结晶产品都比使用乙醇∶水=1∶3制得的重结晶产品的产率高，杂质的含量少。结论阿司匹林的制备、重结晶的最佳工艺是：使用亚硫酸氢钠做催化剂，使用乙醇∶乙醚∶水=4∶1∶15的混合溶剂制得重结晶产品。

阿司匹林；催化剂；重结晶；分光光度法；纯度分析

水杨酸具有解热镇痛和消炎作用，用于治疗风湿病和关节炎等。由于水杨酸的刺激性较强，故将其进行化学修饰制备成乙酰水杨酸（阿司匹林）使用。阿司匹林是一种非常普遍的治疗感冒的药物，具有解热镇痛作用，还可以软化血管。近年来的研究表明，阿司匹林在防治心血管疾病方面也有较好疗效，而且服用阿司匹林还使胆道再次结石的可能性减少近一半，白内障的患病率也减少了七成[1]，阿司匹林也可以促进尿酸排泄[2]，此外对一些癌症，如乳腺癌，肺癌，皮肤癌等也有较好疗效[3]。最近美国的科学小组还证实阿司匹林有抑制艾滋病病毒繁殖的作用。阿司匹林的经典制备方法是用乙酸酐在浓硫酸催化下与水杨酸酰化制得[4]，此制备方法工艺成熟但不良反应多且设备腐蚀严重，危害性大，污染环境严重。阿司匹林作为一种常用的有效药，并且作为其他药的前身，阿司匹林的需求也是与日俱增，因而寻找催化活性高、安全、廉价、环保型的催化剂来代替浓硫酸催化合成阿司匹林，已成为人们研究的新课题。

1 实验仪器和试剂

1.1 实验仪器：100 mL锥形瓶、试管、紫外分光光度计、薄层硅胶板等。

1.2 实验试剂：浓H2SO4、NaHSO3、CH3COONa、CaO、醋酐、石油醚、乙酸乙酯、冰乙酸、乙醇、乙醚等。

2 阿司匹林粗品的制备

2.1 浓H2SO4做催化剂：将1.5 g干燥的水杨酸和3.7 mL醋酐依次加入100 mL锥形瓶中，加入3～5滴浓H2SO4，充分振摇后，将混合物在80 ℃水浴中进行加热，并不断振摇，直至固体溶解，再在水浴中放置10 min使反应完全。取出锥形瓶自然冷却，开始析出结晶。当反应成糊状时，在不断搅拌下加入50 mL冷水分解过量乙酸酐，使结晶进一步析出。抽滤，将乙酰水杨酸从反应物中分离出来，自然晾干，称重。

2.2 NaHSO4做催化剂：将1.5 g干燥的水杨酸和2.3 mL醋酐依次加入100 mL锥形瓶中，加入0.17 g的NaHSO4，充分振摇后，将混合物在73 ℃水浴中进行加热，并不断振摇，直至固体溶解，再在水浴中放置19 min使反应完全。取出锥形瓶自然冷却，开始析出结晶。当反应成糊状时，在不断搅拌下加入50 mL冷水分解过量乙酸酐，使结晶进一步析出。抽滤，将乙酰水杨酸从反应物中分离出来，自然晾干，称重。

2.3 CH3COONa做催化剂：将1.5 g干燥的水杨酸和1.7 mL醋酐依次加入100 mL锥形瓶中，加入0.3 g的CH3COONa，充分振摇后，将混合物在57 ℃水浴中进行加热，并不断振摇，直至固体溶解，再在水浴中放置22 min使反应完全。取出锥形瓶自然冷却，开始析出结晶。当反应成糊状时，在不断搅拌下加入50 mL冷水分解过量乙酸酐，使结晶进一步析出。抽滤，将乙酰水杨酸从反应物中分离出来，自然晾干，称重。

2.4 用CaO做催化剂：将1.5 g干燥的水杨酸和1.7 mL醋酐依次加入100 mL锥形瓶中，加入0.0333 g的CaO，充分振摇后，将混合物在65 ℃水浴中进行加热，并不断振摇，直至固体溶解，再在水浴中放置15 min使反应完全。取出锥形瓶自然冷却，开始析出结晶。当反应成糊状时，在不断搅拌下加入50 mL冷水分解过量乙酸酐，使结晶进一步析出。抽滤，将乙酰水杨酸从反应物中分离出来，自然晾干，称重。

2.5 四种催化剂的产率比较：分别对实验得到的粗品进行称重，计算产率，其结果见表1。由表1可知：CaO的产率＞NaHSO3的产率＞CH3COONa的产率＞浓H2SO4的产率。

表1 四种方法的产率比较

3 阿司匹林粗品中水杨酸含量的测定

3.1 水杨酸标准曲线：分别量取2.5、5、7.5、10、12.5、15 mL 0.5%水杨酸标准溶液，置于50 mL容量中，加0.01 mol/mL HCl定容至50 mL，再加3滴1%FeCl3 0.01 mol/L HCl溶液，以50 mL 0.01 mol/HCl 3滴1%FeCl3的混合溶液为空白，在526 nm波长处测其吸光度。

3.2 显色稳定性实验：准确吸取15 mL 0.5%水杨酸标准溶液，置于50 mL

容量瓶中，加0.01 mol/mL HCl定容至50 mL，再加3滴1%FeCl30.01mol/L HCl溶液，以50 mL 0.01mol/L HCl与3滴1%FeCl3的混合溶液为空白，在526 nm波长处测其吸光度每隔10 min之后测定吸光度。由实验数据得：RSD值为0.036%，表明供试溶液在显色后50 min之内稳定。

3.3 不同催化剂制取阿司匹林粗品中水杨酸的含量：分别取上述三种方法生产的阿司匹林粗品各0.1 g，分别配制成0.5%的样品溶液并标号：1号（浓H2SO4做催化剂生产的粗品）、2号（NaHSO3做催化剂生产的粗品）、3号（CH3COONa做催化剂生产的粗品）、4号（CaO做催化剂生产的粗品），分别取1号、2号、3号、4号0.5%阿司匹林溶液25 mL置于50 mL容量瓶中，加0.01 mol/L HCl定容至50 mL，再加3滴1%FeCl3溶液，以50 mL0.01 mol/L HCl与3滴1%FeCl3的混合溶液为空白，在526 nm波长处测其吸光度。由实验数据可知：阿司匹林杂质（水杨酸）的含量比较：CaO＞浓H2SO4＞CH3COONa＞NaHSO3。

4 重结晶

4.1 用乙醇∶水=1∶3混合溶剂重结晶：用分析天平取阿司匹林粗品2 g放入小烧杯中，加95%乙醇5 mL，在50 ℃的水浴加热至全溶，再加入50 ℃的热水15 mL，溶液变浑浊，继续加热至溶液澄清，冷却使结晶析出，抽滤，自然晾干，称重，计算重结晶产率。

4.2 用乙醇∶乙醚∶水=4∶1∶15混合溶剂重结晶[5]：用分析天平称取阿司匹林粗品2 g放入小烧杯中，用移液管加入4 mL 95%的乙醇和1 mL乙醚，在35 ℃的水浴中加热至全溶，再加入35 ℃的热水15 mL，溶液立即变浑浊，取出烧杯，自然冷却，使结晶析出，抽滤，自然晾干，称重，计算重结晶产率。实验数据记录见表2。

表2 两种重结晶方法的产率对比

4.3 紫外分光光度计进行纯度分析：分别取上述两种重结晶方法得到的阿司匹林各0.1 g，分别配制成0.5%的样品溶液并标号：1、2号（浓硫酸做催化剂），3、4号（NaHSO3做催化剂），5、6号（CH3COONa做催化剂），7、8号（CaO做催化剂）。分别取1-8号0.5%阿司匹林溶液25 mL置于50 mL容量瓶中，加0.01 mol/L HCl定容至50 mL，再加1 mL 1%FeCl3溶液，以50 mL 0.01mol/L HCl与3滴1% FeCl3的混合溶液为空白，在526 nm波长处测其吸光度。实验数据见表3。

表3 两种重结晶方法的水杨酸含量对比

由此可知：无论选哪种催化剂，使用乙醇∶乙醚∶水=4∶1∶15的混合溶剂制得的重结晶产品都比使用乙醇∶水=1∶3制得的重结晶产品的产率高，杂质的含量少。

综上所述，使用亚硫酸氢钠做催化剂，无论是在粗品的制得还是重结晶杂质含量的测定等方面都优于其他三种催化剂。因此，我们认为阿司匹林的制备、重结晶的最佳工艺是：使用亚硫酸氢钠做催化剂，使用乙醇∶乙醚∶水=4∶1∶15的混合溶剂重结晶。

[1] 丁健桦,郝丽.阿司匹林的合成条件研究[J].东华理工学院学报,2005,28(1):76-78.

[2] 刘杰.阿司匹林药理作用的研究新进展[J].中国中医药现代远程教育,2009,7(1):86.

[3] 易晓玲,冉芸.阿司匹林临床应用范围和趋势扩展概括[J].实用医药杂志.2007,24(2):237-238.

[4] 彭松,林辉.有机化学实验[M].北京:中国中医药出版社,2007:116.

[5] 雷春华,李其华.乙醚在阿司匹林重结晶中的作用[J].化学工程师,2010,173(2):16-18.

R971.1

：B

：1671-8194（2014）31-0067-02

河南中医学院大学生创新学习项目（项目编号: YXCX[2012] 5；CXXM[2012]04）