益气活血为主方药联合化疗治疗原发性肝癌的系统评价*

吴发胜 刘 丽 荣 震 梁 平△ 黄 彬 梁 健

1.广西中医药大学附属瑞康医院(广西 南宁，530011) 2.广西中医药大学

原发性肝癌(Primary Liver Cancer，PLC)为常见的消化道恶性肿瘤，主要发生于肝细胞或肝内胆管上皮细胞，严重威胁人们的健康［1］。其发病率在恶性肿瘤中排第6 位，死亡率居所有肿瘤的第3 位，每年有将近50 万人死于PLC，其死亡率在发展中国家呈逐年上升趋势［2，3］。现代医学对PLC 的发病机制尚未明确，考虑主要与肝炎病毒感染、肝硬化、酒精、黄曲霉素等因素有关［4］。其自然病程为3 到6 个月［5］。PLC 早期患者根治性手术治疗预后较好，但由于其起病隐匿，发现时多属中晚期，大多数患者仍主要依靠化疗、放疗及结合中医中药综合治疗等［6～9］。

根据PLC 常见临床表现，辨证当属中医的“肝积”“积聚”等病范畴［10］。其病因病机复杂，唐代著名中医药学家孙思邈认为“众病积聚，皆起于虚，虚生百病”;金代中医学家张元素认为“壮人无积，虚人则有之，脾胃虚弱，气血两衰，四时有感，皆能成积。”中医学认为PLC 的病因病机总的来说是本虚标实，是由于机体正气不足，脏腑功能失调，导致气滞、血瘀、痰凝、毒聚而形成［11］。据此，当代医家孙桂芝提出治疗以“益气活血，软坚解毒”为主的攻补兼施之大法［12］。

近年来，临床中以益气活血为主的方药联合化疗综合治疗PLC 研究报道较多，并取得一定临床疗效［13～21］，但是也存在着局限，如多数随机对照试验研究为小规模的试验，数据零散，样本量小，说服力不足等。为了更好地验证益气活血为主的方药联合化疗治疗PLC 的疗效，本研究采用Cochrane系统评价方法，通过搜集2014年1 月以前所有已完成和已发表的以益气活血为主的方药联合化疗治疗PLC 的临床随机对照试验(RCT)，进行评价和分析，为临床中运用提供循证依据和借鉴。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 纳入文献需符合以下标准:①根据《NCCN肝胆癌临床指南》，所有病例均经病理/细胞学证实或影像学诊断为PLC;②均为随机对照试验(RCT);③干预措施为益气活血为主的方药联合化疗治疗PLC 组与单纯化疗比较;④有生活质量(KPS≥70 分)、近期化疗有效率(CR+PR)、生存期、临床症状和(或)体征改善、不良反应等其中一方面的数据。

1.2 排除标准 排除转移性肝癌的患者。

1.3 检索策略 电子检索Cochrane 图书馆临床对照试验资料库、MEDLINE (1994-2014.1)、EMBASE (1994-2014.1)、PUBMED (1953-2014.1)、方数据库(1998-2014.1)、中文科技期刊全文数据库(CNKI，1989-2014.1)、中国期刊全文数据库(VIP，1989-2014.1)。研究文献为全文文献，并限制为中文和英文。

检索词为:“益气活血”、“中医药”、“化疗”、“原发性肝癌”、“Yiqi Huoxue”、“traditional Chinese medicine”、“chemotherapy”、“primary liver cancer”(以及每个词的多个同义词)。

1.4 结局测量指标 ①近期化疗有效率(CR +PR);②生活质量(KPS 评分≥70 分);③生存期(6 个月、1年);④临床症状和(或)体征改善情况，包括肝区疼痛、腹水等;⑤不良反应如白细胞下降情况等。

1.5 纳入试验的筛选与质量评价 所有研究者在评价本研究之前均接受过正规的方法学培训，并能熟练掌握系统评价的概念、方法学和技术。由两位研究人员分别阅读所获文献题目和摘要，根据纳入和排除文献的标准，排除明显不符合的试验后，通过全文阅读可能符合标准的试验，以确定是否真正符合标准，而后对纳入试验的结果进行交叉核对，对有分歧的试验通过所有研究人员讨论决定其是否纳入。本研究的质量评价按照Cochrane Reviewers Handbook 5.1 对RCT 的6条质量评价标准，主要包括:随机分配产生、分配隐藏实施、盲法应用、数据完整性、有无选择报告结果和其他偏倚进行质量评价［22］。

1.6 统计学方法 对收集的资料，采用Cochrane 协作网Rev Man 5.2 软件进行Meta 分析。首先对纳入研究进行临床异质性和方法学异质性分析，无统计学异质性研究结果之间的合并分析采用固定效应模型，否则采用随机效应模型。各组计数资料采用相对危险度(RR)及95%的可信区间，计量资料的描述采用均数±标准差(±SD)，缺失或失访病例的计数资料应将其计为治疗失败进行最差情况演示的敏感性分析。

2 结果

2.1 文献筛选结果及纳入研究特征 根据以上检索策略，按照纳入和排除标准要求筛选，结果共纳入9 篇RCT 文献，均为中文，共包括686 例PLC 患者，其中试验组357 例，对照组329 例。其纳入研究的基本特征，见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.2 方法学质量的评价 本研究纳入的9 个RCT 研究均无样本含量的估算，随机方法上只提及随机分组，未描述随机的具体方法;在分配隐藏方案及盲法实施方面均未提及或不清楚;但各研究数据报告完整，无选择性报告结果，均无利益冲突相关报告。根据Cochrane 系统评价员手册5.1 推荐的偏倚风险的评价工具，对所有纳入RCT 研究进行Jadad 质量评分，结果显示所纳入的9 个RCT 研究方法学质量均存在高度“偏倚性”风险。

2.3 生活质量的比较 3 篇研究(140 例患者)报道了生活质量，各研究间无统计学异质性(P=0.44，I2=0%)，Meta分析结果显示:以益气活血为主的方药联合化疗治疗PLC 组(治疗组)在改善患者生活质量方面具有优势，疗效优于单纯化疗组(简称对照组)，两组比较差异有统计学意义［RR=1.84，95%CI (1.35，2.50)，P=0.0001］。见图1。

图1 两组患者生活质量的Meta 分析森林图

2.4 近期疗效的比较 7 篇研究(366 例患者)均报道了近期化疗疗效，Meta 分析结果显示:I2=0%，RR=1.51，95%CI (1.21，1.88)，P=0.0003，治疗组近期化疗疗效优于对照组，且两组比较差异有统计学意义。见图2。

图2 两组患者近期疗效的meta 分析森林图

2.5 生存期的比较 4 篇研究(217 例患者)报道了6 个月生存期，采用固定效应模型分析，Meta 分析结果显示:I2=66%，RR=1.27，95%CI (1.03，1.57)，P=0.02;采用随机效应模型分析，Meta 分析结果显示:I2=66%，RR=1.19，95%CI ［0.85，1.67］，P=0.32;两者比较结果存在明显差异，故我们作敏感性分析，去除了影响结果的李薇2001［19］研究后，各研究者间比较，差异无统计学意义(P=0.76，I2=0%)，Meta 分析结果显示:两组患者6 个月生存期疗效相当，两组比较差异无统计学意义［RR=1.06，95% CI (0.88，1.29)，P=0.52］。见图3。3 篇研究(152 例患者)报道了1年生存期，各研究者间比较，无统计学意义(P=0.46，I2=0%)，Meta 分析结果显示:两组患者1年生存期疗效相当，差异无统计学意义［RR=1.31，95%CI (1.00，1.72)，P=0.05］。见图4。

图3 两组患者6 个月生存期的Meta 分析森林图

图4 两组患者1年生存期的Meta 分析森林图

2.6 临床症状或(及) 体征情况 3 篇研究(120 例患者)报道了肝区疼痛改善情况，各研究者间比较无实质性的异质性(P=0.20，I2=37% ＜50%)，Meta 分析结果显示:治疗组在改善肝区疼痛方面疗效优于对照组，差异有统计学意义［RR=1.62，95%CI (1.22，2.16)，P=0.001］。见图5。2篇研究(44 例患者)报道了腹水消退情况，各研究者间比较，无统计学异质性(P=1.00，I2=0%)，Meta 分析结果显示:治疗组患者在腹水改善上疗效与对照组比较，差异无显著性意义［RR=1.31，95% CI (0.96，1.79)，P=0.09］。见图6。

图5 两组患者肝区疼痛改善情况的Meta 分析森林图

图6 两组患者腹水改善情况的Meta 分析森林图

2.7 不良反应的比较 3 篇研究(143 例患者)报道了患者白细胞下降发生率，各研究间无统计学异质性(P=0.86，I2=0%)，Meta 分析结果显示:治疗组在防止患者白细胞下降发生率上优于对照组，两组比较差异有统计学意义［RR=0.37，95%CI (0.25，0.54)，P=0.00001］见图7。

图7 两组患者白细胞下降发生率的Meta 分析森林图

3 讨论

3.1 证据的完整性和实用性 本文纳入的9 个RCT，其中6篇明确提出以益气活血为主治法，而化痰祛瘀消瘤方以黄芪益气，莪术、桃仁活血;扶正抑瘤汤以生黄芪、太子参益气，三棱、莪术、丹参、当归、川芎活血;护肝软坚方以党参、黄芪益气，郁金、丹参活血。经所有研究员讨论认为三个方药均以益气活血为主，故可纳入本研究。本研究所纳入文献中的患者在年龄、性别等基线具有可比性。纳入的9 个RCT虽然都提及随机分组，但均未描述了具体的随机方法;在分配隐藏方案及盲法实施方面，9 个RCT 均未提及或不清楚。故存在高度选择性、实施及测量偏倚的可能性。9 个RCT 均无失访病例报道，数据完整，无选择性报告结果，因此存在数据完整性偏倚和选择性报告偏倚的可能性小，且研究均无利益冲突相关报告。

3.2 局限性 本系统评价所纳入的RCT 研究的Jadad 计分评价均不高，且均无样本含量的估算，总共患者数仅为686 例，其中纳入研究的最大样本量160 例，最小为30 例，其中≥100 例的2 篇，占总数的22.2%，使其论证强度受到影响。另外纳入的研究中患者的病情轻重不一，治疗的疗程长短不一，口服的益气活血方药也不全相同，再加上结果测量的时间点及方法存在差异，所以导致有不同程度的偏倚和混杂因素的存在，可能会影响合并统计量的真实性。本研究检索策略不够全面，仅检索英文和中文随机对照研究，纳入的9 篇RCT 研究均为中文，有可能存在语言分布偏倚性。

3.3 对临床实践的意义和对未来的启示 本研究基本系统地对比了以益气活血为主的方药联合化疗与单纯化疗，在不同疗程和不同观察时间点治疗PLC 的各项主要指标数值，比较结果显示:以益气活血为主的方药联合化疗治疗PLC 在改善患者生活质量、提高近期化疗疗效、减轻疼痛及降低不良反应方面具有明显优势，疗效优于单纯化疗，但在消退腹水和延长患者生存期上无疗效优势。这提示以益气活血为主的中药联合化疗在临床中更适用于生活质量相对较差、肝区疼痛明显及白细胞下降较快的PLC 患者，适合长期使用，且临床应用安全。推测其可能的作用机制是益气扶正类中药具有提高机体免疫力、类干扰素作用、可清除自由基等，有些益气中药还含有硒等人体必需的微量元素;而活血化瘀类中药能改善局部血流量，减少局部缺氧，致使化疗药物深入瘤体而充分发挥作用，同时能抑制肿瘤细胞引起的血小板聚集及瘤栓形成，消除微循环障碍，有利于免疫清除［23，24］。故在今后肝癌的治疗中，我们在选择常规治疗手段的同时可考虑联合使用益气活血类中药，以加强临床治疗疗效，促进患者生活质量的提高及临床症状改善等。总之，目前以益气活血为主的方药联合化疗治疗PLC 的临床研究方法学和报告质量均较低，缺少多中心大样本随机对照多盲试验研究，希望以后的临床研究应严格按照循证医学临床研究方法学要求，做好随机对照、分配隐藏、多盲等研究工作，并建立长期随访机制，重视阴性结果临床试验的报道，以期待有更多更可靠的高质量临床试验指导临床。

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