“补肾生髓成肝”法联合聚乙二醇干扰素α-2a 治疗慢性乙型肝炎的临床研究*

兰少波 王建忠 李瀚旻 高 翔 叶之华 赵宾宾

1.绍兴市第六人民医院肝病研究所(浙江 绍头，312000) 2.湖北省中医院肝病研究所 3.湖北中医药大学2012 级博士生班

聚乙二醇干扰素(Peg-IFN)α-2a 是聚乙二醇(PEG)与重组干扰素α-2a 结合形成的长效干扰素。干扰素可与细胞表面的特异性α 受体结合，触发细胞内复杂的信号传递途径并激活基因转录，调节多种生物效应，包括抑制感染细胞内的病毒复制，抑制细胞增殖，并具有免疫调节作用，临床常用于治疗成人慢性乙型肝炎(CHB)。但由于Peg-IFNα-2a 与其他干扰素一样具有较严重的毒副反应，极大地限制了其临床应用［1，2］。一系列实验与临床研究证实，“补肾生髓成肝”具有通过影响神经-内分泌-免疫-肝再生调控网络治疗肝脏病证的作用及疗效［3，4］。本研究采用随机对照实验(RCT)方法，观察“补肾生髓成肝”法联合Peg-IFNα-2a 治疗CHB 的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 将绍兴市第六人民医院2010年1 月至2011年12 月收治的80 例HBeAg 阳性CHB 患者随机分为治疗组和对照组，每组40 例。治疗组男35例，女5 例;平均年龄(23.9 ±12.1)岁;平均病程(14.5 ±7.3)年。对照组男34 例，女6 例;平均年龄(34.6 ±10.1)岁;平均病程(12.7 ±6.5)年。两组患者在性别、年龄、病情、病程方面比较，差异无显著性意义(P ＞0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准 所有患者的诊断均符合2005年全国《慢性乙型肝炎防治指南》中的诊断标准，并排除合并甲型、丙型、戊型等其他肝炎病毒感染、自身免疫性肝炎、药物性肝炎、酒精性肝病等。治疗前患者均未进行抗病毒治疗。

1.3 治疗方法 在“补肾生髓成肝”治则指导下拟定补肾健脾方(茯苓、灵芝、山药、枸杞、杜仲、泽泻、熟地等)，治疗组患者采用补肾健脾方，1 剂/d，水煎，早、晚各服用1 次;另皮下注射Peg-IFN α-2a(商品名:派罗欣，购自上海罗氏制药有限公司)，每周1 次，135μg/次。对照组患者单用Peg-IFN α-2a，用法用量同治疗组。两组疗程均为12 个月，治疗结束后随访6 个月。

1.4 检测项目及方法 酶免法(ELISA)检测HBVM，试剂由美国雅培公司提供;PCR 荧光定量法检测HBV DNA，试剂由复星公司提供;血常规采用贝克曼GENS 检验仪及原装试剂检测;肝功能采用贝克曼CX-9 全自动生化分析仪检测方法:ALT 为逆流监测法、TBil 为重氮法。

2 结果

2.1 两组患者治疗各时段外周血白细胞计数检测结果 见表1。治疗4 周时，对照组1 例患者因血小板低于3.0 ×109/L，终止治疗，退出观察。

表1 两组患者治疗各时段外周血白细胞计数比较(±s，×109/L)

表1 两组患者治疗各时段外周血白细胞计数比较(±s，×109/L)

2.2 两组患者治疗各时段HBV DNA 阴转、HBeAg/HBeAb 转换及HBeAg 滴度变化 见表2。

2.3 两组患者治疗各时段ALT、TBil 检测结果 见表3、表4。

表2 两组患者治疗各时段HBV DNA 阴转率、HBeAg/HBeAb 转换率、HBsAg 滴度变化比较［n (%)］

表3 两组患者治疗各时段ALT 结果比较(±s，U/L)

表3 两组患者治疗各时段ALT 结果比较(±s，U/L)

表4 两组患者治疗各时段TBil 检测结果比较(±s，μmol/L)

表4 两组患者治疗各时段TBil 检测结果比较(±s，μmol/L)

3 讨论

干扰素具有抑制细胞分裂、调节免疫、抗病毒、抗肿瘤等多种作用，是最早批准用于治疗CHB 的抗病毒药物。Peg-IFNα-2a 的药效学特点与天然的或普通的人α-干扰素相似，但药代动力学差别较大。目前认为，相对于核苷(酸)类似药物，干扰素在抗病毒作用的基础上，还有抗纤维化及抗肿瘤的作用。干扰素治疗CHB 属有限治疗(疗程一般在2年以内)，部分患者停药后持续有效应答，耐药后病毒反弹等方面优于核苷(酸)类似药物。但IFN 的毒副反应明显，主要包括流感样症状(发热、头痛、肌肉及关节酸痛和全身不适等)、骨髓抑制症状(白细胞下降明显、部分患者血小板下降)、精神神经系统症状(包括疲劳、无力、嗜睡、缺乏主动性、情感淡漠、抑郁欲自杀等)、甲状腺功能障碍症状(可出现T3、T4、TSH 等改变，甚至出现甲状腺自身免疫抗体，出现甲状腺功能障碍、损伤性甲状腺炎、甲状腺毒症、甲状腺机能亢进、甲状腺机能减退等)及其他脏器损伤。除此之外，IFN 治疗CHB 仍然存在耐药和停药后复发的情况，其疗效亦有待进一步提高［5，6］。

没有HBV 就没有CHB，但HBV 亦不能完全决定CHB 的发生发展，临床治疗必须同时注重病毒因素和宿主因素是目前趋于形成共识的防治策略。中药对HBV 的直接作用不及干扰素，但中药可通过改善宿主某些因素(如增强免疫功能、减轻肝损伤、调控肝再生等)阻止或延缓病程进展，促进康复，是其优势所在。“补肾生髓成肝”治疗法则是指通过补肾生精髓、骨髓和脑髓而调控转化生成肝，以维持或促进正常的肝脏发生发育和再生修复机制、防止肝再生机制紊乱，从而防治肝脏病证的发生发展。前期RCT 临床研究结果表明，体现“补肾生髓成肝”治疗法则的地五养肝胶囊联合抗病毒药物治疗HBeAg阴性CHB 的疗效，其病毒学应答和生化学应答与单用抗病毒或单独采用地五养肝胶囊治疗等效，但其组织学应答率 (71.3%) 优用单独抗病毒治疗(22.22%)。实验研究证实“补肾生髓成肝”的疗效机制涉及下丘脑-垂体-肝轴、神经-内分泌-免疫网络、骨髓干细胞转化为肝脏细胞、肝内微环境等多个途径与环节［7～20］。本研究采用体现“补肾生髓成肝”治疗法则的“补肾健脾方”联合派罗欣治疗HBeAg 阳性的CHB 患者，其疗效明显优于单独派罗欣的对照组，而且还能减轻派罗欣引起的乏力、肢酸等症状。提示“补肾生髓成肝”治疗法则联合派罗欣治疗CHB，可以获得“减毒”(减少骨髓抑制，降低肝损伤)“增效”(提高病毒学应答)的生物学效应，增加患者的受益。

［1］刘明辉，郑瑞英，张斌，等.α 干扰素治疗慢性乙型肝炎的不良反应及处理［J］.中华国际医学杂志，2004，4 (6):368 -369.

［2］游彩云.α 干扰素治疗慢性乙型肝炎的药物不良反应分析［J］.临床合理用药，2013.2 (6):334 -338.

［3］李瀚旻.论“补肾生髓成肝”治疗法则［J］.中华中医药学刊，2012，30 (5):937 -940.

［4］李瀚旻.“补肾生髓成肝”治疗肝脏病的基础及临床应用［J］.世界科学技术-中医药现代化，2013，15 (6):1425 -1428.

［5］林小田，王昱，戴琳，等.α-干扰素加软坚散结汤抗慢性乙型肝炎肝纤维化及早期肝硬化的临床研究［J］.中西医结合肝病杂志，2003，13 (6):327 -329.

［6］黄以群，王崇国，李树清，等，干扰素α 抗肝纤维化的实验研究［J］.中华肝脏病杂志，2002，10 (1):71 -73.

［7］李瀚旻，杨木兰，梅家俊，等.左归丸对大鼠转化生长因子-α、β 及其受体表达的影响［J］.中华肝脏病杂志，2004，12 (5):307 -308.

［8］Han-Min Li，Xiang Gao，Mu-Lan Yang，et al.Effects of Zuogui Wan on neurocyte apoptosis and down-regulation TGF-β1 expression in nuclei of arcuate hypothalamus of monosodium glutamate--liver regeneration rats ［J］.World Journal of Gastroenterology，2004，10 (19):2823-2826.ISSN 1007 -9327.

［9］李瀚旻，高翔，周密思.MSG-肝再生-大鼠再生肝组织基因表达谱分析［J］.世界华人消化杂志，2005，13 (4):448 -451.

［10］李瀚旻，高翔，周密思.左归丸针对性调节MSG-肝再生-大鼠再生肝组织基因表达［J］.中国中医基础医学杂志，2005，11(8):595 -598.

［11］李瀚旻，高翔.“肾生骨髓，髓生肝”的科学内涵［J］.中医杂志，2006，47 (1):6 -8.

［12］李瀚旻，高翔，晏雪生，等.左归丸促进骨髓形成肝细胞的研究［J］.世界华人消化杂志，2005，13 (24):2818 -2822.

［13］李瀚旻，高翔，晏雪生，等.左归丸促进骨髓形成肝细胞的分子机制研究［J］.中医杂志，2006，47 (10):778 -780.

［14］李瀚旻，高翔，晏雪生，等.骨髓形成肝细胞的基因表达谱分析［J］.中西医结合肝病杂志，2006，16 (4):212 -214，217.

［15］李瀚旻，晏雪生，罗建君，等.左归丸药物血清促进骨髓间质细胞转化为肝细胞的作用［J］.中国组织工程与临床康复，2007，11 (28):5465 -5468.

［16］李瀚旻，高翔，晏雪生.基于骨髓干细胞与肝组织细胞共培养体系的左归丸血清药理学研究［J］.中国组织工程研究与临床康复，2010，14 (19):3527 -3532.

［17］李晶津，李瀚旻，高翔，等.移植雄性骨髓的雌性小鼠肝组织肝再生相关基因的信号通路［J］.世界华人消化杂志，2008，16 (2):150 -155.

［18］李瀚旻，桂文甲，李晶津，等.左归丸对同种异性骨髓移植小鼠肝再生相关基因信号通路的影响［J］.中国组织工程研究与临床康复，2008，12 (31):6069 -6073.

［19］高翔，李瀚旻，晏雪生.左归丸对同种异性骨髓移植小鼠肝组织Wnt 信号通路的影响［J］.中西医结合肝病杂志，2010，20(1):29 -31.

［20］兰少波，李瀚旻，罗建君，等.滋水涵木法治疗慢性乙型病毒性肝炎的临床研究［J］.湖北中医杂志，2006，28 (8):3 -5.